Estudio traslacional de biomarcadores urinarios en el diagnóstico del daño renal asociado a los inhibidores del punto de control inmunitario
- Autores: Javier Tascón Romero
- Directores de la Tesis: Ana Isabel Morales Martín (dir. tes.), Marta Prieto Vicente (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Prado Míguez Santiyán (presid.), Alejandro Olivares Hernández (secret.), Manuel Luis Macía Heras (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia y Salud por la Universidad de Salamanca
- Materias:
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- Resumen
La inmunoterapia oncológica, y en concreto, los inhibidores del punto de control inmunitario (ICIs) han supuesto un avance en el tratamiento de ciertos tipos de tumores gracias a la inhibición de moléculas implicadas en frenar la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, a pesar del éxito clínico debido a su ventajoso perfil de eficacia y seguridad, no están exentos de producir efectos adversos. Entre ellos, se encuentra la nefrotoxicidad que empeora el pronóstico oncológico de los pacientes. El diagnóstico del daño renal basado en los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio (determinación de la concentración de creatinina plasmática, eosinofilia, piuria estéril) presenta limitaciones para predecir la lesión e identificar el tipo de daño; a su vez, la biopsia se postula como la única alternativa para diagnosticar la lesión y guiar la terapia, pero es una técnica invasiva que no está exenta de producir complicaciones. Por ello, se hace necesario investigar nuevos métodos de diagnóstico, basados en biomarcadores urinarios, para intentar dar respuesta a una necesidad no resuelta. Nuestra hipótesis es que el daño renal asociado a los ICIs pudiera ser subclínico y no evidenciado por las pruebas habituales utilizadas en la práctica clínica. El diagnóstico mediante determinados biomarcadores urinarios podría suponer una herramienta óptima para detectar el daño en etapas más tempranas y de manera específica, lo que permitiría mejorar el manejo del paciente con daño renal. Por ello, los objetivos de este trabajo fueron: 1) asociar la excreción de biomarcadores urinarios al daño renal subclínico en un modelo experimental de tratamiento con ICIs y de terapia combinada con quimioterapia. Paralelamente, realizar un estudio fisiopatológico para interpretar la relación existente entre los biomarcadores y el tipo de daño; 2) validar un panel de biomarcadores urinarios como herramientas diagnósticas de daño renal en pacientes tratados con ICIs.
Nuestros modelos experimentales pusieron de manifiesto que la terapia combinada de los ICIs y el cisplatino provoca daño renal subclínico de carácter tubular, evidenciado por la excreción de los biomarcadores de daño renal temprano albúmina, NGAL y KIM-1 y sugieren que el daño renal inducido por el cisplatino es potenciado por la administración de los ICIs. A su vez, los ICIs promueven un proceso inflamatorio, evidenciado por los biomarcadores TNF-, IL-9, CD8 y CD3, el cual estaría implicado en la generación del daño renal. Por su parte, los hallazgos del estudio clínico mostraron, por un lado, que los biomarcadores urinarios albúmina y NGAL podrían predecir, una vez iniciado el tratamiento, el riesgo que presentan los pacientes de sufrir daño renal asociado a los ICIs. Por otro lado, KIM-1, IGFBP-7, NAG y TIMP-2 x IGFBP-7 permitirían identificar y manejar preventivamente a aquellos pacientes que presentan un riesgo de sufrir daño renal asociado a los ICIs, incluso antes de iniciar el tratamiento. Del mismo modo, los biomarcadores urinarios TNF- e IL-9, relacionados con el proceso inflamatorio generado por los ICIs, se postulan como otros posibles candidatos para la predicción del daño renal asociado a estos fármacos. En definitiva, el diagnóstico mediante el panel de biomarcadores propuesto podría suponer una herramienta óptima para predecir el daño renal asociado a los ICIs, en etapas tempranas, lo que permitiría manejar al paciente de forma preventiva y personalizada.
