Relevancia de las proteínas accesorias de sars-cov-2 en la virulencia y la modulación de la respuesta inmune innata

• Autores: Jesús Hurtado
• Directores de la Tesis: Maria Isabel Sola Gurpegui (dir. tes.), Luis Enjuanes Sanchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 222
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Almendral del Río (presid.), Francisco Javier Ortego Alonso (secret.), Cristian Smerdou Picazo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Virología
      • Virus respiratorios
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), que emergió en China en 2019, es causante de la enfermedad COVID-19, responsable de más de 770 millones de infecciones y 7 millones de muertes. La COVID-19 severa se asocia a una neumonía bilateral caracterizada por una respuesta proinflamatoria desregulada. Dentro de las proteínas virales que contribuyen a la patogénesis, esta tesis doctoral se centra en la contribución de las proteínas accesorias de SARS-CoV-2. Dichas proteínas se expresan en un número variable, con alta diversidad, entre especies de coronavirus, no siendo esenciales para la replicación en cultivos celulares, pero contribuyendo a la modulación de la respuesta inmune innata y la virulencia in vivo. Para su estudio se han empleado virus recombinantes derivados de SARS-CoV-2 con deleciones individuales o combinadas de los genes accesorios 6, 7a, 7b y 8, analizando su implicación en virulencia in vivo en modelos de ratón. En el modelo murino, la deleción individual de los genes 6 o 7b no tuvo efecto en la virulencia. Por el contrario, la deleción de la ORF8 sola o combinada con la ORF6 redujo la letalidad del 100 al 60%, indicando que el gen 8 es un factor de virulencia. En relación, la ORF8 redujo la respuesta temprana de interferón y promovió una respuesta inflamatoria exacerbada, con aumento de infiltrados de macrófagos en pulmón. Además, disminuyó la expresión de genes de histonas, lo que podría contribuir a la regulación epigenética celular. Por otro lado, la ORF7a contribuyó a la producción viral en cultivos celulares de distintas especies, favoreciendo la liberación de los viriones de la célula al inhibir la función antiviral de la proteína del antígeno 2 del estroma de la médula ósea (BST-2) de humanos, ratones y murciélagos. Además, en el contexto de un virus SARSCoV-2 adaptado a ratón y con múltiples genes accesorios delecionados, la ORF7a contribuyó significativamente a la virulencia, aumentando un 60% la mortalidad de ratones infectados con el virus SARS-CoV-2-Δ[6,7b,8]-MA30 con respecto a aquellos infectados con SARS-CoV-2-Δ[6,7ab,8]-MA30. En conjunto, la identificación de factores de virulencia es de utilidad para generar formas atenuadas del virus, potenciales candidatos vacunales, y para identificar mecanismos de patogénesis que podrían derivar en dianas terapéuticas