Caracterización metabolómica de escolares y adolescentes con hipobetalipoproteinemia
- Autores: Angel Valls Arévalo
- Directores de la Tesis: Cecilia Martínez Costa (dir. tes.), Vannina González Marrachelli (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Número de páginas: 237
- Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel Monleon Salvado (presid.), María Carmen Collado Amores (secret.), Carmen Jovaní Casano (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
- Resumen
ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Las hipobetalipoproteinemias familiares (FHBL) incluyen un grupo de trastornos hereditarios de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y apolipoproteínas que predispone a la malabsorción de vitaminas liposolubles y riesgo de enfermedad hepática. Su diagnóstico genético supone un coste elevado para el sistema sanitario y su etiología poligénica dificulta el diagnóstico. Nuestro objetivo fue caracterizar clínica, bioquímica y metabolómicamente a escolares y adolescentes con hipolipoproteinemias primarias y establecer un modelo de biomarcadores diagnósticos a partir de la huella metabólica de plasma y orina que, junto con el fenotipo bioquímico, sea útil para la práctica clínica.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se hizo un seguimiento prospectivo de escolares y adolescentes de 5 a 15 años con colesterol unido a LDL (LDL-C) por debajo del percentil 5, procedentes de 16 centros de atención primaria durante 3 años. Excluimos los casos con enfermedades subyacentes o problemas de malabsorción. Comparamos valoraciones dietéticas, antropométricas, bioquímicas y vitamínicas de los casos frente a controles sanos pareados por sexo y edad. Las muestras de plasma y orina se midieron utilizando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear (RMN).
RESULTADOS: Basándonos en las características bioquímicas, se examinaron 18.002 sujetos, de los que 29 se clasificaron como hipobetalipoproteinemia familiar tipo 1 (FHBL1) y 12 con hipolipidemia familiar combinada (FHBL2), esto es una prevalencia 16,1/10.000 y 6,7/10.000, respectivamente. No se clasificó ningún paciente con abetalipoproteinemia, enfermedad por retención de quilomicrones o síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Todos presentaron manifestaciones clínicas leves/moderadas. La deficiencia en vitamina E se encontró en el 72% de los FHBL1 (p <0,01), y en ninguno de los casos de FHBL2. El análisis metabolómico en plasma, permitió una buena discriminación entre casos y controles (AUC de 0,97, sensibilidad 93%, especificidad 95%) y una clara semejanza en el comportamiento metabólico entre el grupo control y los FHBL2, diferente a los FHBL1. La huella metabólica de las FHBL se relacionó con el metabolismo de la histidina, cuerpos cetónicos, glutamina, metabolismo de glicerolípidos y un menor tamaño de las partículas HDL que podría estar relacionado con la esteatosis hepática y con el riesgo cardiovascular. El acetato, fenilpropionato y trimetilaminas, relacionados con la microbiota intestinal, presentaron diferencias entre controles y casos, reflejando un posible cambio de la misma en las FHBL. El perfil metabólico y de las lipopartículas por RMN mostró un mayor perfil metabólico cardioprotector en los casos con FHBL1 que con FHBL2, y ambos mejor que lo controles sanos. En orina el modelo presentó un área bajo la curva de 0,98 pero con sobreajuste.
CONCLUSIÓN: La prevalencia de FHBL observada en esta tesis fue superior a la descrita en la literatura, probablemente debido a la baja sospecha diagnóstica de este grupo de enfermedades. Nuestros resultados muestran que el perfil metabólico de plasma por RMN es un método barato, reproducible y eficaz para identificar hipobetalipoproteinemias y diferenciarlos subtipos FHBL1 y 2, haciendo de este método una ayuda complementaria en el diagnóstico.
