Pronóstico a corto y largo plazo de la sepsis adquirida en la comunidad: factores predictivos clínicos y epigenéticos

• Autores: Ian Lopez Cruz
• Directores de la Tesis: Jose Luis Garcia Gimenez (dir. tes.), Arturo Artero Mora (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 261
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Ramos Rincón (presid.), María José Forner Giner (secret.), Amalia Capilla Villanueva (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
• Resumen

  • La sepsis es un síndrome caracterizado por una respuesta inflamatoria desregulada ante la infección que puede causar daño de órganos y una alta mortalidad. Además, se han descrito consecuencias negativas a largo plazo, como el deterioro funcional o de la calidad de vida. Los mecanismos epigenéticos juegan un papel clave en la regulación del sistema inmunitario, si bien en el campo de las enfermedades infecciosas están comenzando a ser investigados. Nuestro objetivo es conocer el pronóstico a corto y largo plazo de la sepsis, analizar los factores asociados al mal pronóstico, y estudiar los cambios en la metilación del ADN durante la sepsis para conocer mejor su fisiopatología y su potencial uso como biomarcador.

    Realizamos un estudio prospectivo con pacientes que ingresaron en el hospital por una infección adquirida en la comunidad. Se compararon pacientes con sepsis frente a aquellos sin sepsis, emparejados por el foco de infección, sexo y edad. Se realizó un análisis de metilación diferencial del ADN mediante amplificación de genoma completo e hibridación en Infinium methylation arrays EPIC850K. Los resultados se validaron mediante un análisis de pirosecuenciación. Se les realizó un seguimiento durante 12 meses, evaluando el estatus funcional, la calidad de vida y nuevas complicaciones. Se analizó el pronóstico y su asociación con factores clínicos y epigenéticos.

    La mortalidad fue del 10% en el grupo con sepsis frente al 3,3% en el grupo sin sepsis, sin diferencias significativas. A largo plazo, se observó un mayor deterioro en las escalas de dependencia para las AIVD (33,3% vs. 7,7%, p=0,024) y de calidad de vida (50,3% vs. 15,4%, p=0,009) en el grupo con sepsis, así como un mayor desarrollo de criterios de fragilidad (33,3% vs. 0%, p=0,019). Se identificaron 4640 posiciones diferencialmente metiladas de forma significativa. El análisis de enriquecimiento mostró una asociación significativa con procesos biológicos relacionados la respuesta inmunitaria. Los genes SERPINA1, MPO, AZU1 y SLX4 mostraron una buena capacidad para el diagnóstico de la sepsis, con un AUC superior a la de la PCR, pero algo inferior a la PCT. Además, mostraron asociación con el mal pronóstico a corto plazo, al igual que factores clínicos como la desnutrición; las escalas SOFA, qSOFA y APACHE-II; y los niveles de creatinina, PCT, albúmina, hemoglobina y linfocitos CD4 y NK. SERPINA1 y SLX4 obtuvieron un AUC superior a APACHE-II, qSOFA y PCT para la discriminación de mal pronóstico a corto plazo. A largo plazo, los factores asociados a mal prónostico fueron la dependencia para ABVD, la fragilidad, la desnutrición y las escalas SOFA y qSOFA.

    Los resultados de nuestro estudio presentan por primera vez las diferencias en la metilación del ADN entre la sepsis e infecciones que no desarrollan sepsis, su relación con la respuesta inmunitaria, su correlación con factores clínicos y su potencial utilidad para el diagnóstico y la predicción del mal pronóstico en la sepsis.