El estrés oxidativo mitocondrial media las consecuencias cardiovasculares asociadas a la obesidad y a la isquemia miocárdica mediante la activación del estrés de retículo endoplásmico

• Autores: Francisco das Chagas Vasconcelos de Souza-Neto
• Directores de la Tesis: Ernesto Martínez Martinez (dir. tes.), María Victoria Cachofeiro Ramos (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 220
• Tribunal Calificador de la Tesis: Vicente Lahera Juliá (presid.), María Luaces Méndez (secret.), María Miana Ortega (voc.), Ana María Briones Alonso (voc.), Mª Luisa Nieto Callejo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Fisiología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Se han descrito diferentes mecanismos que participan en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares como el estrés del retículo endoplásmico (ERE) y el estrés oxidativo. La mitocondria es la principal fuente de especies reactivas de oxígeno, por ello, el objetivo del este estudio fue evaluar el papel del estrés oxidativo mitocondrial en las alteraciones cardiovasculares asociadas a la obesidad, al infarto de miocardio (IM) y la concomitancia de ambas patologías. Para ello se desarrolló un modelo de obesidad inducido con dieta rica en grasa (HFD) en ratas macho Wistar, un modelo de IM mediante la ligadura de la arteria coronaria y un modelo con ambas patologías (HFD+IM). La mitad de los animales se trataron con el antioxidante mitocondrial (MitoQ). Se midió el peso corporal, la presión arterial de los animales y se hizo un estudio ecocardiográfico y de resonancia magnética cardíaca (RM). Se realizaron estudios histológicos y de biología molecular de componentes de matriz extracelular, marcadores de ERE y del daño mitocondrial. Asimismo, se analizaron muestras de pacientes con un primer IM a los que se les realizó un estudio de RM cardíaca durante el ingreso y a los 12 meses de seguimiento. Se midió la fracción del volumen extracelular (VEC) y los niveles séricos de biomarcadores incluidos de estrés oxidativo. Se midió el contenido de proteína de unión a inmunoglobulina (BiP) y de colágeno en muestras de necropsia cardíaca de pacientes que habían sufrido o no un IM. También se realizaron estudios in vitro en células de musculo liso vascular (CMLV) y fibroblastos cardiacos estimuladas con angiotensina II (Ang II) en presencia o ausencia de MitoQ o del inhibidor del ERE, el ácido 4-fenilbutírico (4PBA) y se realizó un estudio de la contractilidad de cardiomiocitos de rata neonatal estimulados con tunicamicina en presencia o ausencia del antioxidante mitocondrial, MitoTiempo. En el modelo de obesidad se observó aumento del peso corporal, del índice de adiposidad, hipertrofia cardíaca y fibrosis cardiovascular acompañada de niveles elevados de colágeno I y mediadores profibróticos en ausencia de alteraciones funcionales. Estos cambios se asociaron con la activación del ERE. El MitoQ fue capaz de prevenir dichas alteraciones. En el modelo de IM se observó una reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y en el ratio E/A mostrando alteraciones en la función sistólica y diastólica. Además, presentaron hipertrofia y fibrosis cardíaca, niveles aumentados de colágeno I y de mediadores profibroticos, aumento del estrés oxidativo, de la activación del ERE y de los niveles de proteínas asociadas a daño mitocondrial. El MitoQ fue capaz de prevenir todas estas alteraciones. El estudio en muestras de pacientes que han sufrido un IM, se observó una asociación entre el aumento en el VEC con parámetros de función cardíaca. Del mismo modo, las necropsias cardíacas revelaron la activación del ERE que se asoció con los niveles de colágeno I en pacientes con IM. Los datos muestran la relevancia del estrés oxidativo mitocondrial y su relación con el ERE en el desarrollo de fibrosis cardíaca y el deterioro de la función cardíaca. Estos resultados se confirmaron en el modelo de obesidad e IM en el que el MitoQ fue capaz de mejorar las alteraciones funcionales, la fibrosis y la activación del ERE a nivel cardíaco en los animales con ambas patologías. Los estudios in vitro mostraron que el MitoQ y el 4PBA, abolieron los efectos prooxidantes y profibróticos de la Ang II. El tratamiento de cardiomiocitos con MitoTempo previno el deterioro de la función contráctil inducida por tunicamicina. Los datos muestran el papel del estrés oxidativo mitocondrial en las consecuencias cardiovasculares asociadas a la obesidad y al daño cardíaco inducido por el IM y por la asociación de ambas patologías. Además, muestran al estrés oxidativo mitocondrial y al ERE como posibles dianas terapéuticas en los diferentes contextos patológicos estudiados

  • English

    Obesity is characterized by an excess of body fat and represents one of the most important health problems worldwide. Excess weight causes metabolic and cardiac changes that drastically increase the riskof cardiovascular disease, such as myocardial infarction (MI). Both obesity and MI generate hemodynamic and cellular changes that lead to pathological cardiac remodeling and alterations in heart function, which can result in the development of heart failure. In addition, the joint presence of obesity and MI can result in a complex pathological context that favors and aggravates cardiac damage...