Nuevas formulaciones antifúngicas de administración pulmonar
- Autores: Salome Stephania Celi Camacho
- Directores de la Tesis: María de la Paloma Ballesteros Papantonakis (dir. tes.), Raquel Fernandez Garcia (dir. tes.), Dolores Remedios Serrano López (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Número de páginas: 164
- Títulos paralelos:
- Novel antifungal formulations for pulmonary administration
- Tribunal Calificador de la Tesis: Elena María González Burgos (presid.), Carlos Felix Torrado Salmerón (secret.), Pablo Estanislao Bilbao Ramos (voc.), María Consuelo Montejo Rubio (voc.), Maria Auxiliadora Dea Ayuela (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
- Resumen
En los últimos años, se han ido incrementando la incidencia y prevalencia de infecciones fúngicas pulmonares, principalmente atribuidas a Aspergillus spp., provocando aspergilosis pulmonar invasiva (API), una enfermedad oportunista que afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos en la región pulmonar y que presenta una mortalidad del 30-90% cuando alcanza el estado invasivo. Actualmente, los tratamientos para esta enfermedad solo están disponibles para administración por vía intravenosa y oral.
La Anfotericina B (AmB) ha sido el fármaco de referencia en la terapia antimicótica durante 60 años, ya que presenta un amplio espectro antifúngico y antiparasitario. Se administra por vía intravenosa debido a su escasa absorción oral. A pesar de su eficacia, su uso se ve limitado por los efectos adversos asociados a su administración, principalmente nefrotoxicidad y toxicidad hemolítica. Actualmente, la formulación liposomal de AmB, AmBisome®, es la más usada en la práctica clínica, ya que es la formulación de AmB que presenta un balance beneficio/riesgo más favorable, sin embargo, tiene un coste elevado. En 2006, la Comisión Europea le otorgó a la AmB la designación de medicamento huérfano (EU/3/06/391) a Nektar Therapeutics UK Ltd (Reino Unido), lo que permite su uso por inhalación para la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas pulmonares en pacientes inmunocomprometidos; sin embargo, estas formulaciones no están diseñadas ni aprobadas para su uso por vía pulmonar, ya que requiere la hospitalización del paciente y su administración debe llevarse a cabo por personal especializado.
Por otra parte, el itraconazol (ITR), se considera el fármaco antifúngico de primera línea para el tratamiento de API. Se trata de un antifúngico triazólico de amplio espectro que actúa inhibiendo la enzima catalizadora de la 14alfa-desmetilación del lanosterol, que interviene en la síntesis del ergosterol. En la actualidad, el ITR está autorizado en formulaciones de administración por vía oral e intravenosa. Sin embargo, la preparación de formulaciones con ITR requiere la utilización de agentes que mejoren su baja solubilidad en agua.
Por este motivo, se emplean ciclodextrinas en la composición de las formulaciones de administración intravenosa; además, actualmente, se están investigando otras estrategias para reducir el tamaño de partícula y así mejorar la solubilidad del fármaco, como el uso de sistemas vesiculares lipídicos para la administración pulmonar del fármaco.
Una de las estrategias llevadas a cabo para el tratamiento de infecciones antifúngicas consiste en la administración mediante nebulización de formulaciones comercializadas de los fármacos mencionados anteriormente. No obstante, esta estrategia cuenta con varios inconvenientes, como complicaciones en su preparación, irritación en el tracto respiratorio y una limitada deposición del fármaco en las cavidades pulmonares. Por este motivo, es necesario el desarrollo de nuevas formulaciones que contengan fármacos antifúngicos con excipientes seguros para la administración por vía pulmonar en inhaladores de polvo seco (DPI). Los DPI son una alternativa óptima, ya que son capaces de depositar altas concentraciones de fármaco directamente en todo el tracto respiratorio.
En esta tesis doctoral, se propone la incorporación de AmB e ITR en formulaciones combinadas, utilizando excipientes como gamma-CD, manitol y leucina, que son aptos para la vía pulmonar, y el desarrollo de nanotransferosomas de ITR recubiertos con manitol mediante atomización para conseguir micropartículas rugosas y con un tamaño aerodinámico adecuado para una correcta deposición en las zonas más profundas del tracto respiratorio. Este proceso se llevó a cabo mediante una optimización por diseño de experimentos (DoE), con el objetivo de obtener unas propiedades de flujo y un tamaño de partícula de las formulaciones adecuado para asegurar así una deposición pulmonar óptima.
