Estudi histològic i transcriptòmic dels canvis endevinguts en la matriu extracel·lular cardíaca després d'un infart de miocardi

• Autores: Carme María Ortega Albiach
• Directores de la Tesis: Amparo Ruiz Sauri (dir. tes.), Vicent Bodí Peris (codir. tes.), César Ríos Navarro (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Alaminos Mingorance (presid.), Anna Mollar Fernández (secret.), Gema Miñana Escrivá (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Histología animal
    • Biología humana
      • Histología humana
    • Radiobiología
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
    • Patología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
• Resumen

  • L'infart agut de miocardi (IAM) representa una de les principals causes de morbiditat i mortalitat als països desenvolupats. La reperfusió primerenca, completa i sostinguda de l'artèria obstruïda és el tractament d'elecció en el maneig d'aquests pacients. Tot i això, també pot causar dany per isquèmia-reperfusió. Aquest fenomen provoca canvis evidents a la matriu extracel·lular (MEC) cardíaca, portant a la generació d'una cicatriu fibròtica a la zona prèviament isquèmica. Per això, aquesta tesi doctoral s'enfoca a entendre els canvis dinàmics a la MEC després d'un IAM així com identificar nous gens implicats en la formació d'aquesta cicatriu fibròtica.

    Al primer article, es van explorar els canvis morfomètrics i genètics a la MEC després de l'inici de la isquèmia i fins a fases tardanes després de la reperfusió en un model porcí d'IAM. Es van observar variacions significatives en els components de la MEC i l'expressió gènica de factors involucrats en el remodelatge de la MEC a tot el miocardi en risc. Per contra, el miocardi salvat després de la reperfusió té una composició similar al teixit sa i evidencia que la revascularització primerenca minimitza l'extensió de la cicatriu fibròtica.

    El segon article es va centrar a identificar gens implicats en el remodelat de l'interstici cardíac post-IAM mitjançant una metanàlisi de dades de seqüenciació massiva d'ARN. A partir d'estudis amb ratolins sotmesos a diferents temps d'isquèmia coronària, es van identificar gens diferencialment expressats i posteriorment es va realitzar una anàlisi d'enriquiment funcional. S'hi va trobar una regulació positiva de processos biològics relacionats amb l'organització de la MEC i la resposta a estímuls extracel·lulars des de les primeres hores després de la isquèmia. Addicionalment es va evidenciar la sobreexpressió de 18 MMPs, 3 TIMPs i 26 subunitats de col·lagen en la formació de la cicatriu fibròtica post-IAM, molts no descrits prèviament a aquest estudi.

    Al tercer article, es van analitzar les subunitats de col·lagen (tipus II, VIII, XI i XII) no prèviament estudiades en la fisiopatologia de l'IAM. Mitjançant estudis en models murins d'IAM i mostres humanes amb un infart crònic, es va evidenciar un augment en l'expressió d'aquests col·làgens així com la seva presència a la cicatriu fibròtica post-IAM, probablement participant en proporcionar resistència i cohesió de la MEC després d'un infart .

    En resum, aquesta tesi doctoral aporta una major entesa dels canvis a la MEC durant l'IAM i la posterior reperfusió, identificant gens clau en aquest procés. Aquest coneixement és essencial per evitar el remodelat advers del ventricle esquerre postinfart, reduir l'aparició d'insuficiència cardíaca i millorar el pronòstic dels pacients.