Complejidad de las bases moleculares de trastornos del movimiento caracterización de la enfermedad neurodegenerativa asociada a prdx3
- Autores: María Dolores Martínez Rubio
- Directores de la Tesis: Carmen Angeles Espinós Armero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José María Millán Salvador (presid.), Carlos Romá Mateo (secret.), Ana Victoria Marco Hernández (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universitat de València (Estudi General)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Los trastornos del movimiento monogénicos engloban síndromes neurológicos raros vinculados principalmente a la disfunción de ganglios basales y cerebelo. Su diagnóstico supone un desafío dada su amplia variabilidad clínica y su compleja arquitectura genética. La detección de mutaciones causales es crucial para proporcionar a los/las pacientes una atención médica acorde. Asimismo, la caracterización de las bases moleculares posibilita la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, y con ello, el desarrollo de terapias específicas.
CAPÍTULO 1: Complejidad de las bases moleculares de trastornos del movimiento En patologías con alta heterogeneidad clínico-genética, las tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS, Next Generation Sequencing) permiten el estudio paralelo de gran número de genes. Aquí, hemos abordado el diagnóstico genético en una cohorte de 55 probandos con trastornos del movimiento empleando paneles de diseño propio y la secuenciación del exoma completo. Para esclarecer la causalidad de ocho de las variantes candidatas realizamos estudios funcionales basados en minigenes, análisis de transcritos, expresión de las proteínas mutantes y ensayos de tipo luciferasa. La tasa de éxito diagnóstico es del 34,5%, comparable en eficacia con otras series clínicas mixtas de trastornos del movimiento: se identificaron 24 mutaciones en 15 genes diferentes, 10 de las cuales noveles, subrayando la complejidad génica de estas afecciones; se amplió el espectro clínico de las patologías causadas por mutaciones en MAST1, SPG7, DHSDS y REEP1 y se contribuyó a la caracterización del trastorno del neurodesarrollo ultrarraro asociado a PLEKHG2.
CAPÍTULO 2: Caracterización de la enfermedad neurodegenerativa asociada a PRDX3 El paciente MD-174 porta en homocigosis el cambio c.489C>G (p.D163E) en PRDX3, gen vinculado a la ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva SCAR32, una enfermedad rara. Investigamos el mecanismo de enfermedad subyacente en la forma de SCAR32 asociada a p.D163E. La sobreexpresión de p.D163E en células HeLa provoca graves alteraciones en la morfología mitocondrial. Los resultados sugieren que p.D163E originaría una proteína inestable con tendencia a la agregación que es degradada. Empleando fibroblastos del paciente, que son deficientes en PRDX3, detectamos una inducción de las respuestas a proteínas mal plegadas y defectos en la respiración mitocondrial. Los fibroblastos tienen el sistema antioxidante comprometido, sensibilizándolos al estrés oxidativo y reduciendo así su viabilidad, lo que se ha revertido con N-acetilcisteína y (PhSe)2.
