Hematuria familiar: correlación fenotipo-genotipo

• Autores: Teresa Bada Bosch
• Directores de la Tesis: Ángel M. Sevillano (dir. tes.), Manuel Praga Terente (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 152
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Aguado García (presid.), Maria Angeles Goicoechea Diezhandino (secret.), Ana María Huerta Arroyo (voc.), Marta Ossorio González (voc.), Gabriel de Arriba de la Fuente (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Medicina interna
      • Nefrología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    El síndrome de Alport autosómico dominante (SAAD) es un trastorno genético producido por variantes patogénicas en los genes de las cadenas alfa 3 y alfa 4 del colágeno tipo IV (COL4A3/4). Se caracteriza por microhematuria persistente. Hasta hace poco se consideraba un trastorno benigno, sin embargo, recientemente se ha demostrado que un número no despreciable de pacientes desarrollan proteinuria, enfermedad renal crónica (ERC) e incluso enfermedad renal crónica terminal (ERCT). A pesar de su elevada prevalencia se desconocen los factores que influyen en su evolución. El objetivo principal de estudio es describir las características de un grupo de pacientes con hematuria familiar en el seno de SAAD. Los objetivos secundarios son: 1) Confirmar que los pacientes con SAAD tienen mayor prevalencia de enfermedad renal multiquística (ERMQ), definida por presentar más de 5 quistes renales, que otras causas de ERC. 2) Descartar que estos quistes se deben a otras enfermedades renales hereditarias. 3) Confirmar que los pacientes con ERQM presentan una peor evolución renal. Otros objetivos fueron establecer factores de riesgo de progresión renal y características que permitan diferenciar el SAAD de otras causas de hematuria familiar. Se realizó un estudio retrospectivo, seleccionándose pacientes con microhematuria persistente y antecedentes familiares de microhematuria y/o estudio genético previo con variantes patogénicas en COL4A3/4 y/o biopsia renal con membrana basal fina. Se realizó un estudio genético de 101 genes relacionados con microhematuria familiar, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y enfermedades quísticas renales. Se realizó una analítica de sangre y orina, una ecografía renal y en un subgrupo de pacientes una resonancia magnética. Se seleccionó un grupo control de pacientes con nefropatía IgA (NIgA) para comparar la prevalencia de ERMQ. De los 52 pacientes incluidos en el estudio, 31 tenían un SAAD. Un 65% de los pacientes con SAAD tenía proteinuria, un 36% ERC estadio G3b o inferior y un 6.5% ERCT. Un 52% presentaba ERMQ, siendo esta prevalencia superior a la estimada en población sana y en el grupo control con NIgA (52% vs 13%, p=0.002). El tamaño renal era normal o disminuido, no estando aumentado en ningún caso. Ninguno de los pacientes con SAAD presentó variantes patogénicas en el resto de los genes analizados. Los pacientes con ERMQ presentaban una peor evolución renal con estadísticamente significativa mayor proteinuria, creatinina y una peor tasa de filtrado glomerular estimado. Un mayor número de pacientes con ERMQ alcanzaban una ERC estadio 3b o inferior (63% vs 7%, p=0.006). En el análisis multivariante los únicos factores que influyeron en la caída de la TFGe fueron la proteinuria media y la ERMQ. Se compararon los pacientes con variantes patogénicas, probablemente patogénicas y de significado clínico incierto en COL4A3/4/5 frente a los pacientes con estudio genético negativo, para distinguir las características clínicas de ambos grupos. Los pacientes con variantes en COL4A3/4/5 presentaron un mayor porcentaje de cólicos renoureterales, antecedentes familiares de ERC y ERCT y una mayor proteinuria. Además, todos los pacientes con antecedentes familiares o personales de afectación ocular o auditiva, presentaban variantes en COL4A3/4/5. Como conclusión, el SAAD no es un trastorno benigno, ya que un porcentaje relevante de pacientes desarrollan proteinuria y ERC. Presentan mayor incidencia de ERMQ que la población general y que pacientes con ERC secundaria a NIgA. La ERMQ no se asocia con variantes en otros genes relacionados con quistes renales. Los factores que condicionan una peor evolución renal son la ERMQ y la proteinuria. Se debe sospechar un SAAD en pacientes con microhematuria familiar que además presenten antecedentes familiares de ERC, antecedentes personales o familiares de afectación ocular o auditiva o ERMQ con riñones de tamaño normal.

  • English

    Autosomal dominant Alport syndrome (ADAS) is a genetic disorder caused by pathogenic variants in the genes encoding the α3 and α4 chains of type IV collagen (COL4A3 and COL4A4). The most characteristic clinical manifestation is a persistent microscopic hematuria and until recently it was considered a benign disorder. However, in recent years, several studies have shown that a non-negligible number of patients develop proteinuria, chronic kidney disease (CKD), end-stage renal disease (ESRD), and histologically focal segmental glomeruloesclerosis. Despite its high prevalence, the factors involved in the progression to kidney failure remain to be fully defined. A previous study by our group demonstrated a high prevalence of renal cysts in patients with suspected Alport syndrome without genetic confirmation, and the presence of these cysts was associated with higher proteinuria and worse renal function...