Regulació de la Producció de Gelatinases (MMP2 i MMP9) pels Limfòcits. Implicació en Malalties Inflamatòries i Síndromes Limfoproliferatives.
- Autores: Marta Segarra Blasco
- Directores de la Tesis: María Cinta Cid Xutglà (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2006
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Cardellach (presid.), Dolors Colomer Pujol (secret.), Neus Agell Jané (voc.), Jordi Yagüe Ribes (voc.), Juan de Dios Cañete Crespillo (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Les metalloproteïnases de matriu (MMPs) són uns enzims de gran rellevància biològica en totes les accions relacionades amb la reorganització de la matriu extracellular i també en la regulació de molts processos cellulars.
Els limfòcits produeixen petites quantitats de gelatinases (MMP2 i MMP9) que són essencials en la migració a través dels teixits, tant en situacions fisiològiques com en els fenòmens patològics dinflamació i disseminació tumoral.
Prèviament vam demostrar que la interacció amb proteïnes de la matriu extracellular a través de receptors integrina era un dels mecanismes més efectius no només en la producció sinó també en lactivació de gelatinases en cèllules limfoïdes T. No obstant, els mecanismes que modulen la producció de MMPs a través dintegrines en els limfòcits no estaven identificats. En el conjunt daquests treballs hem volgut aprofundir en diferents aspectes de la producció de gelatinases pels limfòcits derivada del contacte cellular. Primerament hem estudiat les vies de transducció de senyals involucrades en aquest procés i després hem analitzat les seves implicacions en dos processos fisiopatològics que tenen un vincle important amb el microentorn matricial: una malaltia inflamatòria invasiva (arteritis de cèllules gegants) i una patologia neoplàsica (síndromes limfoproliferatives).
Els resultats obtinguts en aquests treballs ens han permès arribar a les següents conclusions:
1. La senyalització a través dintegrines en resposta a estímuls del microentorn (proteïnes de la matriu extracellular, concretament fibronectina) és un mecanisme molt eficient per a la producció i activació de gelatinases (MMP2 i MMP9) i MMP14 pels limfòcits T i B.
2. La unió a fibronectina provoca un alliberament post-transcripcional ràpid de gelatinases en aquestes cèllules. La secreció daquests enzims és necessària per al procés dinvasió.
3. Els mecanismes de senyalització integrina estan modulats per FAK i la seva interacció amb Src. FAK, a través de lacoblament de senyals duals, coordina lalliberament de gelatinases i els processos dadhesió cíclica necessaris per a la migració, suggerint que FAK adaptaria la secreció pulsàtil de gelatinases als canvis del citoesquelet en el procés invasiu limfocitari.
4. La inflamació de les artèries de pacients darteritis de cèllules gegants sacompanya dun increment en lexpressió i activació de gelatinases i es troba en relació topogràfica amb lexpressió dintegrines leucocitàries. Aquest fet suggereix que la progressió de linfiltrat limfocitari està relacionat amb lexpressió i lactivació de les gelatinases, les quals a més contribuirien a la destrucció de lestructura arterial. El tractament amb corticoids sacompanya duna disminució en lexpressió de MMPs.
5. La talidomida redueix la producció de gelatinases induïda per fibronectina en cèllules limfoïdes B interferint amb diferents vies de senyalització mitjançada per integrines. Aquest podria ser un dels mecanismes dacció daquest fàrmac que explicaria la seva eficàcia en el tractament del mieloma múltiple en el microentorn medullar.
Com a conclusió general, les integrines leucocitàries poden coordinar la producció de gelatinases amb els mecanismes de migració cellular, afavorint el procés dinvasió cellular. Els processos inflamatoris i tumorals utilitzen aquest mecanisme, i la seva disrupció podria beneficiar levolució terapèutica daquestes patologies.
