Resumen de Nuevos nanosistemas basados en plata con potencial antitumoral: Síntesis y evaluación funcional
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El cáncer es la principal causa de muerte prematura en la mayor parte de los países desarrollados, y se espera que en los próximos años también lo sea en gran parte de los países en vías de desarrollo. Actualmente, las principales terapias empleadas en el tratamiento de los distintos tipos de cáncer presentan numerosos problemas, entre los que destaca la falta de especificidad. Estos hechos implican la necesidad del desarrollo de nuevas terapias antitumorales con mayor selectividad y eficacia. En este contexto, la nanotecnología ha ido ganado protagonismo en los últimos años en el área de la oncología.
En base a esto, la presente Tesis Doctoral se ha centrado en el diseño, síntesis y evaluación funcional mediante técnicas bioanalíticas de nuevos nanosistemas híbridos basados en nanopartículas de plata (AgNPs) y sílice mesoporosa (MSNs) como potenciales nanosistemas antitumorales. Las MSNs presentan unas características excepcionales, tales como biocompatibilidad o la posibilidad de funcionalizar su superficie. Por otro lado, las AgNPs han sido ampliamente usadas como agentes antibacterianos y han demostrado poseer propiedades citotóxicas.
Considerando lo anterior, en primer lugar, se ha evaluado el potencial citotóxico de las AgNPs de 10 nm en células tumorales, a la vez que se ha investigado sobre los mecanismos de acción de estas AgNPs mediante la combinación de tecnologías metabolómicas y transcriptómicas. Así, se ha observado la acción citotóxica de las AgNPs a través de una reducción de la viabilidad celular y la inducción de muerte celular debido a la disrupción de rutas metabólicas clave como la fosforilación oxidativa o el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, así como de otras rutas metabólicas clave.
Debido a lo anteriormente expuesto, se ha decidido la incorporación de las AgNPs en un nanosistema híbrido de tipo core shell basados en MSNs, y funcionalizados con la proteína transferrina como ligando de vectorización selectivo de células tumorales con sobreexpresión de receptores de Tf. Tras la caracterización fisicoquímica del nanosistema desarrollado, se ha evaluado el potencial citotóxico del mismo en modelos in vitro donde se ha mostrado una reducción de la viabilidad celular e incremento de la muerte celular, así como su internalización selectiva en células tumorales. Asimismo, los mecanismos de acción biomoleculares de dicho nanosistema se han evaluado mediante la combinación de diversas técnicas -ómicas, observándose la activación de diversos procesos que comprometen la viabilidad celular, y que han sido validados mediante diversos ensayos, incluyendo un ensayo in vivo; así como la disrupción de importantes rutas metabólicas tales como la glicólisis.
Por último, en base a los resultados anteriores, se ha mejorado el nanosistema mediante la incorporación del fármaco tamoxifeno (TMX) en los poros de las MSNs. El potencial antitumoral de dicho nanosistema ha sido evaluado en células de cáncer de mama ER+, observándose una reducción de la viabilidad de dichas células, superior a la inducida por el nanosistema previo y al TMX libre. Del mismo modo, se han combinado diversas tecnologías -ómicas para evaluar el efecto de dicho nanosistema a nivel biomolecular, observándose nuevamente la activación de diversos procesos que comprometen la viabilidad celular, así como la alteración de diversas rutas metabólicas. Por último, se ha confirmado el potencial antitumoral de dicho nanosistema en un modelo in vivo, a través de la inhibición de la ciclina D.
En conclusión, en la presente Tesis Doctoral se han combinado técnicas sintéticas, bioanalíticas y diversas estrategias -ómicas que han permitido el desarrollo de dos nanosistemas híbridos, así como la evaluación de la acción citotóxica de las AgNPs y de ambos nanosistemas. De esta manera, los nanosistemas han demostrado cualidades prometedoras que permiten la aplicación de los mismos en estudios clínicos posteriores para ser aprobados como terapias antitumorales.
- English
Cancer is the main cause of premature death in the majority of the developed countries, and it is expected to become the leading cause of death in most of thedeveloping countries. Currently, most of the main therapies used in the treatment of the different cancer types show numerous drawbacks, among which the lack of specificity stands out. All these facts imply that the development of new antitumoral therapies with higher selectivity and specificity is an important challenge in the current oncological research. In this context, in the last years, nanotechnology has gained prominence in the treatment, diagnosis and prevention of different cancer types...
