Nitric oxide and pro-resolving mediators in COVID-19 pathogenesis

• Autores: Sergio Sánchez García
• Directores de la Tesis: Lisardo Boscá (dir. tes.), Patricia Prieto Chinchilla (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 164
• Títulos paralelos:
  • El óxido nítrico y los mediadores pro-resolutivos en la patogénesis de la COVID-19
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Fernández Velasco (presid.), Antonio Cuadrado (secret.), Ana Cristina Llorente Izquierdo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • A finales de 2019 emergió la enfermedad de la COVID-19, provocada por el virus SARS-CoV-2 y que desencadenó la peor pandemia en la historia reciente de la humanidad. Aunque el propio virus puede producir daño a tejidos, la respuesta inflamatoria es la causa de un gran número de síntomas. De hecho, algunos pacientes desarrollan una producción descontrolada de citoquinas proinflamatorias, que se conoce como síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y que empeora la prognosis. Mientras que una adecuada respuesta aguda es necesaria para erradicar el virus, la fase de resolución es igualmente crucial para detener la inflamación y recuperar la homeostasis. En este contexto, los macrófagos juegan un papel clave como inmunomoduladores, ya que liberan diversos mediadores que son cruciales en ambas fases. Entre ellos, el óxido nítrico (NO), un gas soluble que sintetizan los macrófagos de muchas especies no humanas, destaca como una molécula clave. Además, durante la fase de resolución, se producen de manera endógena los mediadores pro-resolutivos especializados (SPMs, en inglés), como las lipoxinas (LXs), para detener la respuesta inflamatoria y facilitar la recuperación del tejido. Aunque la importancia del NO y las LXs en la respuesta inflamatoria frente a varios virus es bien conocida, su rol en la COVID-19 está todavía por esclarecer. Por tanto, el objetivo de este estudio fue elucidar los potenciales efectos beneficiosos de ambos compuestos en tres etapas de la patología de la COVID-19: entrada viral, inflamación aguda y fase de resolución. En primer lugar, analizamos los efectos del NO (utilizando donadores de NO) en la unión de la proteína espiga (spike) a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en células humanas. Los resultados indicaron una inhibición de la unión de la proteína spike en dos modelos celulares y una reducción de la actividad enzimática de ECA2. Estos hallazgos sugieren que el NO puede atenuar la COVID-19 en sus primeras etapas. A continuación, utilizando un modelo in vitro de SLC en macrófagos obtenidos de sangre periférica, observamos que el NO previno la muerte celular, aumentó la producción de especies reactivas de oxígeno, redujo la síntesis de itaconato y la señalización de interferones, y aumentó la transcripción de genes antiinflamatorios y antioxidantes. Por tanto, aunque el NO exhibe una respuesta dual tanto pro como antiinflamatoria, parece que primordialmente atenúa la inflamación excesiva. Finalmente, cuantificamos los niveles séricos de lipoxina A4 (LXA4) en una cohorte de pacientes de COVID-19, lo que reveló unos niveles significativamente reducidos en pacientes difuntos frente a los supervivientes. En base a estos descubrimientos, propusimos a LXA4 como un potencial biomarcador pronóstico para la COVID- 19. Para apoyar esto, estudiamos los efectos de análogos de LXA4, que mostraron una mejora de la supervivencia de células epiteliales alveolares in vitro. Además, demostramos que el análogo BML-111 atenuó la respuesta inflamatoria, a la vez que aumentó la expresión de la proteína de surfactante B en los pulmones de un modelo murino de daño pulmonar agudo. Estos resultados indican que las LXs y sus análogos pueden proteger las células pulmonares, mejorando su supervivencia y funcionalidad, convirtiéndolas en una estrategia terapéutica novedosa y prometedora. En conjunto, en esta tesis doctoral hemos elucidado el rol de ambos NO y LXs en la patogénesis de la COVID-19, proporcionando una perspectiva de los mecanismos moleculares subyacentes y sugiriendo su investigación como potenciales estrategias terapéuticas