Caracterización de la inmunidad en pacientes infectados por SARS-CoV-2 y de la respuesta inmune conferida por la vacunación frente a la COVID-19

• Autores: Sergi Gil
• Directores de la Tesis: Rafael Correa Rocha (dir. tes.), Marjorie Pion (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 335
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Ángeles Vicente López (presid.), José Manuel Martín Villa (secret.), Talía Sainz Costa (voc.), Marcos López Hoyos (voc.), María Montoya González (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    La aparición del SARS-CoV-2 a finales del 2019 ha supuesto desde el año 2020 la pandemia mundial de COVID-19. La novedad del SARS-CoV-2 y la ausencia de memoria inmunológica previa a este tipo de coronavirus, ha supuesto una propagación mundial masiva, destacando el desarrollo de sintomatología severa en algunos pacientes, asociándose millones de fallecimientos. Durante el transcurso de la pandemia, han surgido múltiples incógnitas en relación a la infección del SARS-CoV-2, destacando la implicación del sistema inmunológico en la respuesta antiviral y en la posterior conferencia de memoria inmune potencialmente protectora frente a nuevas reexposiciones. La llegada de la pandemia ha sido la oportunidad para el desarrollo y empleo por primera vez en la historia frente una patología de las vacunas basadas en la tecnología de ARN mensajero (ARNm). En este contexto, la hipótesis principal de esta Tesis Doctoral es que las células del sistema inmunológico son clave durante la respuesta antiviral, y su estudio en profundidad permite comprender mecanismos relevantes de gran importancia durante la infección por SARS-CoV-2 y tras la vacunación con las novedosas vacunas de ARNm. Por ello, los objetivos contemplados en esta tesis se centran en torno a tratar de entender la respuesta inmune antiviral y la generación de inmunidad en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 y la COVID-19. Entre los principales resultados obtenidos, durante la fase aguda de la infección hemos identificado dos subpoblaciones inmunes implicadas en la respuesta antiviral, asociadas a un desarrollo más severo de la COVID-19. Además de encontrar alteraciones durante la fase aguda, estas alteraciones perduran pasados varios meses desde la COVID-19, destacando linfopenia de múltiples subtipos de células T CD4+ especialmente, y activación de los mecanismos implicados en la producción de anticuerpos. Esto indicaría que tras la infección se desarrollaría una memoria inmune, confirmando estos resultados con la identificación de células inmunes en los convalecientes de COVID-19 respondedoras frente a los distintos antígenos del SARS-CoV-2. Además, identificamos que el grupo sanguíneo es un factor individual con alta implicación en la conferencia de inmunidad anti-SARS-CoV-2, destacando el grupo sanguíneo 0 como factor asociado a una mejor inmunidad. Respecto a la vacunación con ARNm, identificamos en una cohorte de vacunados sin historia previa de COVID-19, que existía un periodo ventana hasta los días 14 - 30 tras la segunda dosis, en el que los valores de inmunidad humoral y celular no serían máximos, y por tanto podría indicar que la protección no sería total. Alcanzando la inmunidad y protección máxima a los 30 días post-vacunación, esta inmunidad se pierde con el paso de los meses, alcanzándose al octavo mes (día 240 post-vacunación) niveles bajos, aunque detectables. Identificamos que la edad es un factor individual implicado en la conferencia de inmunidad por las vacunas de ARNm, observando en los vacunados con mRNA-1273 (Moderna) valores de anticuerpos IgG Anti-RBD superiores en los individuos mayores, al contrario de lo esperado y de lo que ocurría en la cohorte vacunada con BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Además, comparando el seguimiento entre vacunas, la memoria humoral y celular conferida por mRNA-1273 fue superior en comparación con BNT162b2. Todos estos resultados confirman la implicación del sistema inmunológico durante y tras la infección por SARS-CoV-2, así como en la conferencia de inmunidad tras la administración de las vacunas de ARNm

  • English

    Since late 2019, the emergence of SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19, has led to a global revolution in all aspects of life, causing one of the largest pandemics in recent human history. The immune system (IS) is a key element in the response to pathogens, and in the context of SARS-CoV-2, the immune response generated after natural infection or vaccination is crucial for the control of transmission and progression of COVID-19. In this Doctoral Thesis, we have explored the IS in different cohorts of COVID-19 patients to identify predictive markers of disease progression, study the mechanisms of immunological memory generated after natural infection by SARS-CoV-2, and analyze the type of immunity conferred and its kinetics following the administration of mRNA-based vaccines. We identified that the increase in the Treg CD38+ subpopulation and the decrease in the NKCD16+ CD56neg HLA-DR+ subpopulation in the early stages of SARS-CoV-2 infection were markers associated with developing more severe COVID-19. The imbalance of some immune populations persisted after infection, with lymphopenia and activation of antibody production mechanisms observed 10 months after the start of infection. In addition, we detected the presence of memory T cells after natural infection, especially CD4+ T cells, capable of robustly responding to S, N, and M proteins of SARS-CoV-2, indicating the generation of specific immune memory conferred naturally. Complementing the study of the quality and duration of immune memory after natural infection, we studied the capacity to induce immunity of mRNA vaccines. We identified that the first two doses of the most administered vaccines in Spain, BNT162b2 andm RNA-1273, conferred robust immunity, both humoral and cellular, reaching a maximum peak at 30 days that progressively declined, at least, up to 240 days post-vaccination. Throughout the follow-up, the mRNA-1273 vaccine conferred superior immunity compared to BNT162b2...