Estudio de las características clínicas, biológicas, genéticas y de calidad de vida en pacientes con NF1 en el área de salud de León

• Autores: Ana María Cieza Rivera
• Directores de la Tesis: Vicente Martín Sánchez (tut. tes.), María Isis Atallah González (dir. tes.), Tania Fernández Villa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de León ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 139
• Títulos paralelos:
  • Study of the clinical, biological, genetic and quality of life characteristics in patients with NF1 in the León health area
• Tribunal Calificador de la Tesis: Gracia Merino Peláez (presid.), Santiago Vivas Alegre (secret.), José Pedro Fernández Vázquez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Ciencias de la Salud por la Universidad de León
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: BULERIA
• Resumen
  • español

    La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno neurocutáneo genético de transmisión autosómica dominante con una prevalencia estimada de 1/3.000 nacidos vivos. Su origen radica en una alteración del gen supresor de tumores NF1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17. Clínicamente, la NF1 se manifiesta con manchas café con leche, efélides axilares o inguinales, neurofibromas cutáneos y nódulos de Lisch. También puede asociarse con gliomas de la vía óptica, neurofibromas plexiformes o displasias óseas. Debido a su visibilidad y las complicaciones asociadas, la NF1 impacta significativamente la calidad de vida de los pacientes. Además, las enfermedades cardiovasculares y oncológicas son las principales causas de mortalidad en esta población.

    El objetivo principal de esta tesis ha sido avanzar en la comprensión de la NF1 desde una perspectiva clínica y molecular, a través de los siguientes subobjetivos: 1) identificar y describir las características clínicas de una cohorte de individuos con NF1 en la provincia de León; 2) evaluar su calidad de vida; 3) analizar la variabilidad circadiana de la tensión arterial; y 4) estudiar los niveles séricos de factores de crecimiento (Midkine - MK y fibroblast growth factor 2 - FGF2) en relación con la carga tumoral.

    Se incluyeron en el estudio inicial 40 individuos diagnosticados con NF1 en la provincia de León. La edad mediana de la cohorte fue de 42 años (IQR:

    26,5-53,75). Los pacientes evaluados clínicamente, completaron el cuestionario de calidad de vida Skindex-29 y proporcionaron muestras de sangre para el análisis de MK y FGF2. Además, 24 participantes llevaron un monitor ambulatorio de presión arterial durante 24 horas. Se aplicaron los análisis estadísticos específicos para cada objetivo.

    La mediana de la puntuación total del Skindex-29 fue de 12,3 (IQR: 5,9- 22,4), destacando peores resultados en las dimensiones de emociones (mediana: 15,0; IQR: 5,0-37,5) y síntomas (mediana: 8,9; IQR: 0,0-17,9). Las mujeres y los pacientes con menor nivel educativo presentaron una calidad de vida más deteriorada. Además, el prurito y los trastornos del sueño fueron factores clave asociados a un impacto negativo en la calidad de vida.

    En cuanto a la variabilidad circadiana de la tensión arterial, el 67% de los pacientes con NF1 mostraron un patrón non-dipper (reducción nocturna de la presión arterial <10% respecto al valor diurno), lo cual está relacionado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

    Por otro lado, los análisis moleculares realizados en 20 pacientes con NF1 y 30 controles sanos, revelaron niveles elevados de MK y FGF2 en pacientes de entre 30 y 50 años, especialmente en aquellos con neurofibromas plexiformes, lo que sugiere su utilidad como biomarcadores tumorales. Además, se observó una correlación significativa entre los niveles de MK y FGF2 (p=0,0001), sugiriendo una regulación común.

    En conclusión, este estudio aporta nuevos conocimientos sobre la NF1 desde un enfoque clínico y molecular, identificando factores asociados al deterioro de la calidad de vida, patrones de presión arterial anómalos y posibles biomarcadores tumorales. Hallazgos que podrían servir como base para mejorar el seguimiento, manejo y bienestar de los pacientes con NF1.

  • English

    Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic neurocutaneous disorder with autosomal dominant inheritance and an estimated prevalence of 1 in 3,000 live births. It is caused by an alteration in the NF1 tumor suppressor gene, located on the long arm of chromosome 17. Clinically, NF1 is characterized by café-au-lait macules, axillary or inguinal freckling, cutaneous neurofibromas, and Lisch nodules (iris hamartomas). Additionally, patients may develop optic pathway gliomas, plexiform neurofibromas, or osseous dysplasias. Diagnosis is based on clinical criteria, with complete penetrance by the age of 10. Due to its visible manifestations and associated complications, NF1 significantly impacts patients’ quality of life (QoL). Furthermore, cardiovascular and oncological diseases are the leading causes of mortality in this population.

    The primary objective of this dissertation was to advance the understanding of NF1 from a clinical and molecular perspective through the following aims: 1) identify and describe the clinical characteristics of a cohort of NF1 patients in the province of León; 2) evaluate their QoL; 3) analyze the circadian variability of blood pressure; and 4) investigate serum levels of growth factors (Midkine - MK and fibroblast growth factor 2 - FGF2) in relation to tumor burden.

    The study included 40 individuals diagnosed with NF1 in the province of León. Patients underwent clinical evaluation, completed the Skindex-29 QoL questionnaire, and provided blood samples for MK and FGF2 analysis.

    Additionally, 24 participants wore ambulatory blood pressure monitors for 24 hours. Statistical analyses were performed for each specific aim.

    The median age of the cohort was 42 years (IQR: 26.5–53.75). The median total Skindex-29 score was 12.3 (IQR: 5.9–22.4), with the highest impact observed in the emotion (median: 15.0, IQR: 5.0–37.5) and symptom (median: 8.9, IQR: 0.0– 17.9) domains. Women and patients with lower educational levels had poorer QoL outcomes. Additionally, itching and sleep disturbances were identified as key factors negatively affecting QoL.

    Regarding circadian blood pressure variability, 67% of NF1 patients exhibited a non-dipper pattern (nighttime blood pressure reduction <10% compared to daytime levels), which is associated with an increased risk of cardiovascular events.

    In the molecular analysis, conducted in 20 NF1 patients and 30 healthy controls, serum levels of MK and FGF2 were elevated in NF1 patients aged 30 to 50 years, particularly in those with plexiform neurofibromas, suggesting their potential as tumor biomarkers. A strong correlation was also observed between MK and FGF2 levels (p = 0.0001), indicating a shared regulatory mechanism.

    In conclusion, this study has contributed to a deeper understanding of NF1 from both clinical and molecular perspectives, identifying factors associated with reduced QoL, abnormal blood pressure patterns, and potential tumor biomarkers.

    These findings provide a foundation for improving the monitoring, management, and overall well-being of individuals with NF1.