Preparación y evaluación de sistemas y supramoleculares de sólidos farmacéuticos

• Autores: Julieta Abraham Miranda
• Directores de la Tesis: Marcela Raquel Longhi (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) ( Argentina ) en 2018
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    El objetivo general de la presente tesis doctoral se enfocó en el desarrollo de estrategias ue permitieran optimizar propiedades biofarmacéuticas desfavorables (solubilidad, isolución, permeabilidad, estabilidad) de ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) ampliamente utilizados en terapia humana, como sulfametoxazol y furosemida. Para cumplir on este propósito, se utilizaron en el estudio diferentes aminoácidos y etanolaminas, así omo también oligosacáridos derivados de glucosa, como ¡3-ciclodextrina (¡3-CD) y altodextrina (MD). Teniendo en cuenta que sulfametoxazol (SMZ) es un antimicrobiano que presenta problemas de solubilidad en medio acuoso y consecuentemente baja disolución en los fluidos gastrointestinales, y que furosemida (FUR) es un diurético que exhibe baja solubilidad en medio acuoso, baja permeabilidad intestinal e inestabilidad fotoquímica, se diseñaron y desarrollaron estudios en solución y en estado sólido. En solución se estudió el efecto de varios ligandos, a distintas concentraciones, sobre la solubilidad de los IFAs en diferentes medios acuosos. A partir de la obtención de sistemas solubles con arginina (un aminoácido básico) se logró incrementar la solubilidad en agua 10 veces para SMZ y 112 veces para FUR. Con el fin de determinar la formación en estado sólido de los sistemas obtenidos en solución, se prepararon por diferentes métodos (como molienda asistida por solvente, liofilización, evaporación lenta y mezcla física) muestras binarias y ternarias. Los componentes puros y los sólidos obtenidos se caracterizaron utilizando diversas técnicas como espectroscopia infrarroja y Raman, resonancia magnética nuclear de estado sólido, microscopia electrónica de barrido, análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría) y difracción de rayos X de polvo con el objeto de confirmar la obtención de un nuevo sistema supramolecular a partir de la combinación de SMZ o FUR con los ligandos. Luego de una exhaustiva caracterización se confirmó la formación de sales farmacéuticas binarias de SMZ con dos ligandos: histidina y arginina. En el caso de FUR se evidenció la formación de sales farmacéuticas binarias con trietanolamina o arginina y de sistemas ternarios combinando FUR con trietanolamina o arginina y con un oligosacárido (¡3-CD o MD). Adicionalmente se evaluaron propiedades como disolución, permeabilidad y estabilidad (dependiendo de los problemas evidenciados por cada IFA en particular) con el propósito de analizar si la formación de los sistemas supramoleculares sólidos produce un efecto positivo sobre las propiedades biofarmacéuticas de los fármacos. En el caso de SMZ se observó que las sales farmacéuticas obtenidas con los aminoácidos logran duplicar la cantidad de IFA disuelto en fluido gástrico simulado. Los sistemas de FUR no evidenciaron cambios en la 3 ~ permeabilidad por difusión pasiva respecto a la permeabilidad del IFA libre, sin embargo, la disolución y la fotoestabilidad de FUR se ven favorecidas en varios sistemas tanto binarios como ternarios, siendo el mejor para ambas propiedades la sal farmacéutica de estequiometría 1:2 con arginina la cual incrementó aproximadamente 6 veces-la cantidad de FUR disuelta y se mantuvo estable el triple de tiempo que el fármaco libre.

  • English

    The main objective of this doctoral thesis focused in the development of strategies that could allow the optimization of unfavorable biopharmaceutical properties (solubility, dissolution, permeability, stability) of active pharmaceutical ingredients (APIs) widely used in human therapy such as sulfamethoxazole and furosemide. In order to achieve this goal, we used different amino-acids and ethanolamines, as well as oligosaccharides derived from glucose, as β-cyclodextrin (β-CD) and maltodextrin (MD).

    Taking into account that sulfamethoxazole (SMZ) is an antimicrobial that presents problems of solubility and consequently low dissolution in the gastrointestinal fluids, and furosemide (FUR) is a diuretic which exhibits low solubility, low intestinal permeability and photochemical instability, studies in solution and in solid state were designed and developed.

    In solution we studied the effect of several ligands, at various concentrations, on the solubility of the APIs in different aqueous media. After the attainment of soluble systems with arginine (a basic amino-acid) we achieved an increase in the solubility in water of 10-fold for SMZ and 112-fold for FUR.

    In order to determine in the solid state, the formation of the systems obtained in solution, binary and ternary samples were prepared by different methods (such as kneading with solvent, lyophilization, slow evaporation and physical mixing). The free components and the solids obtained were characterized using various techniques such as Fourier transform infrared and Raman spectroscopy, solid state Nuclear Magnetic Resonance, scanning electron microscopy, thermal analysis (differential scanning calorimetry and thermogravimetric analysis) and x-ray diffraction of dust in order to confirm the formation of a new supramolecular system from the combination of SMZ or FUR with ligands. After a thorough characterization the formation of binary pharmaceutical salts of SMZ with two ligands was confirmed: histidine and arginine. FUR showed the formation of binary pharmaceutical salts with triethanolamine and arginine, and ternary systems combining FUR with triethanolamine or arginine and an oligosaccharide (β-CD or MD).

    In addition, properties such as dissolution, permeability and stability were evaluated (depending upon the problems evidenced by each API in particular) with the purpose of analyzing whether the formation of solid supramolecular systems produces a positive effect on the biopharmaceutical properties of these drugs. In the case of SMZ it was observed that the pharmaceutical salts obtained with amino-acids are able to double the quantity of API dissolved in simulated gastric fluid. The FUR systems showed no changes in the permeability by passive diffusion compared to the permeability of the free API, however, the dissolution and the photo-stability of FUR are favored in multiple systems both binary and ternary, being the best for both properties the pharmaceutical salt of stoichiometry 1:2 with arginine which increased 6-fold the amount of FUR dissolved and remained stable triple the time that the free drug.