Regulación nerviosa de la depresión y ansiedad en ratas con separación materna temprana, tratadas con Tianeptina

• Autores: Verónica Trujillo
• Directores de la Tesis: Marta Magdalena Suarez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) ( Argentina ) en 2015
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    Las situaciones estresantes crónicas, a menudo acompañadas de una desregulación del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA) e hipercortisolemia, pueden desencadenar episodios depresivos y/o desordenes de ansiedad. La anhedonia o pérdida de interés es un síntoma central de la depresión y es controlada a nivel central por el sistema de recompensa mesocorticolímbico. Además, los eventos de la vida temprana pueden producir alteraciones persistentes en circuitos neuronales específicos que controlan la respuesta de estrés y la conducta emocional, confiriéndoles a los individuos vulnerabilidad o resiliencia al estrés en la vida adulta.En este trabajo,se analizó si la separación materna temprana y el estrés crónico variable en el adulto y/o su interacción, afectan la inmunoreactividad de las neuronas que expresan receptores glucocorticoides(GR) y de mineralocorticoides (MR),y el balance MR/GR en el hipocampo dorsal,núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y núcleos medial y central de la amígdala, estructuras cerebrales participantes de la regulación de la respuesta de estrés. Además, se analizó si estos tratamientos modifican la actividad neuronal, medida a través de la inmunoreactividad a Fos, en las estructuras antes mencionadas y también en núcleo accumbens (NAc), corteza prefrontal medial (CPFm) y área tegmental ventral (ATV), estructuras pertenecientes al circuito de recompensa mesocorticolímbico. Por otro lado, para indagar si estas alteraciones a nivel central se manifiestan con cambios endócrinos y conductuales, se determinaron los niveles plasmáticos de corticosterona y se evaluaron índices de ansiedad y conducta hedónica. Finalmente, nos propusimos analizar si el tratamiento crónico con el antidepresivo tricíclico tianeptina previene o revierte los posibles cambios neuroendócrinos y conductuales provocados por los tratamientos de estrés crónico y separación materna. Todos los grupos sometidos a separación, estrés o a la interacción de ambos tratamientos presentaron una sobre-activación del eje HHA, lo cual fue atenuado por el tratamiento con tianeptina. Mientras que, el balance MR/GR fue aumentado por la separación materna en el NPV y disminuido en el giro dentado hipocampal de animales no estresados y tratados con tianeptina. Además en los animales estresados, la corticosterona aumentó,y esto fue atenuado tanto por el tratamiento previo de separación materna como el tratamiento simultaneo con el antidepresivo. Por otro lado, en los animales estresados, ya sea criados o separados de la madre, disminuyó la actividad neuronal de la CPFm, mientras que ésta no fue afectada por la droga utilizada. En cambio en el ATV sólo se observó efecto de la droga, la cual disminuyó la actividad neuronal en esta estructura. Tanto la separación como el estrés tuvieron un efecto ansiogénico, el cual fue atenuado por el tratamiento con tianeptina. Por último la actividad neuronal del NAc y los índices de anhedonia no fueron afectados significativamente con ninguno de los tratamientos. En conclusión, los resultados muestran que los eventos de la vida temprana producen alteraciones en la regulación de la respuesta de estrés en el adulto y que el tratamiento con tianeptina produce cambios a nivel central y conductual tendientes a atenuar la desregulación del eje HHA y las modificaciones conductuales, alterados en la depresión.

  • English

    Chronic stress, often associated with hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation and hypercortisolism, may trigger episodes of depression and / or anxiety disorders. Anhedonia or loss of interest is a core symptom of depression and it is modulated in the brain by the mesocorticolimbic reward system. In addition, early life events can produce persistent alterations in specific neural circuits that control stress response and emotional behavior, resulting in vulnerability or resilience to stress in later life.

    The aim of this study was to analyze whether early maternal separation and variable chronic stress in adults and / or their interaction, would alter immunoreactivity of neurons that express glucocorticoid (GR) and mineralocorticoid (MR) receptors, and MR/GR balance in dorsal hippocampus, paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus and medial and central nucleus of the amygdala, key structures involved in stress response regulation. In addition, we analyzed whether these treatments modify the neuronal activity evaluated by the immunoreactivity to Fos, in the structures named above and also in nucleus accumbens (NAc), medial prefrontal cortex (mPFC) and ventral tegmental area (VTA), structures of the mesocorticolimbic reward circuits.

    Furthermore, to investigate whether these central alterations are linked to endocrine and behavioral changes, we determined the plasmatic corticosterone levels and evaluated anxiety indexes and hedonic behavior. Finally, we analyzed whether chronic treatment with the tricyclic antidepressant tianeptine prevents or reverses the possible neuroendocrine and behavioral changes caused by chronic stress and maternal separation.

    All groups subjected to maternal separation, stress or their interaction, showed over-activation of the HPA axis, which was attenuated by tianeptine treatment. While MR/GR imbalance was increased by maternal separation in PVN and was decreased in dentate gyrus of hippocampus of unstressed and tianeptine-treated animals. Also in stressed animals, corticosterone increased, and this was attenuated by both pretreatment of maternal separation and simultaneous treatment with the antidepressant. Moreover, on stressed animals, independently from the early treatment, neuronal activity of mPFC decreased, whereas this was not affected by the drug. In contrast, tianeptine administration decreased neuronal activity in the VTA. On the other hand, maternal separation and chronic stress had an anxiogenic-like effect, which was attenuated by tieaneptine treatment. Lastly, neuronal activity of NAc and anhedonia indexes were not significantly affected by any treatments.

    In summary, our results support the view that early life events induce changes on the regulation of the stress response in adults and that treatment with tianeptine produces alterations at the central and behavioral levels leading to attenuate HPA dysregulation and behavioral changes, altered in depression.