Procesos de activación y represión génica involucrados en el inicio del desarrollo tiroideo y hepático

• Autores: Pablo Recacha Burgos
• Directores de la Tesis: Pilar Santisteban (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Mario Hurlé González (presid.), Yolanda León Álvarez (secret.), Leandro Sastre (voc.), Juan Bernal Carrasco (voc.), Cristina Pujades Corbi (voc.), Pilar Esteve Pastor (voc.), Roque Bort Martí (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
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• Resumen

  • El desarrollo de los órganos derivados del endodermo es un modelo muy interesante para el estudio de los mecanismos de acción de activadores y represores transcripcionales in vivo. En esta tesis doctoral, hemos abordado dichos mecanismos, centrándonos en diferentes procesos que tienen lugar en el desarrollo tiroideo y hepático. La especificación de células del endodermo hacia un destino tiroideo, se inicia con la expresión de los factores de transcripción Titf1, FoxE1 y Pax8. Aunque no se conocen las señales que regulan el comienzo de esta expresión, se ha postulado que podrían ser comunes a las de otros órganos del mismo origen embrionario. Así en este trabajo hemos identificado la vía Sonic Hedgehog (Shh) como una de las responsables del inicio de la especificación tiroidea, habiendo demostrado que regula la expresión de Titf1, FoxE1 y Pax8 por unión directa de los factores de transcripción Gli a los promotores de los anteriores genes. El papel predominante de la via Shh se ejerce sobre FoxE1, un factor forkhead con capacidad de abrir cromatina compactada y responsable de la expresión de los genes de Tiroglobulina y de Tiroperoxidasa, marcadores de la diferenciación tiroidea. En el desarrollo embrionario de esta glándula, se ha descrito la existencia de un retraso entre la expresión de los factores de transcripción tiroideos y sus genes dianas. Para estudiar este fenómeno hemos usado como modelo experimental la organogénesis hepática, dado que este proceso está mejor estudiado que en el desarrollo tiroideo. Las células del endodermo que forman el primordio hepático, comienzan su diferenciación con la expresión, entre otros, de los factores de transcripción FOXA1 y 2, que activan 6 horas más tarde, la transcripción de sus principales genes diana, la albúmina y la transtiretina. Demostramos que el mecanismo responsable de este retraso en la expresión de los genes hepato específicos, es la expresión transitoria de los correpresores transcripcionales Groucho durante ese periodo. Dichos factores reprimen la acción activadora de los factores forkhead FoxA1 y FoxA2 sobre la transcripción de los genes de Albúmina y Transtiretina.