Contribución de los Interferones tipo I en la respuesta inmune frente a Candida albicans en el tracto genital

• Autores: Emilse Rodríguez
• Directores de la Tesis: Claudia Elena Sotomayor (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) ( Argentina ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 213
• Títulos paralelos:
  • Contribution of Type I Interferons to the immune response against Candida albicans in the female genital tract.
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    La Candidiasis Vulvovaginal (CVV) es una enfermedad inflamatoria aguda causada por especies de Candida que afecta aproximadamente al 75% de las mujeres sanas durante la edad fértil. Junto con su forma recurrente (CVVR), presenta una elevada prevalencia y constituyen un importante problema de salud a nivel mundial. A pesar del extenso conocimiento sobre los factores predisponentes del huésped para el desarrollo de esta micosis, muchos de los mecanismos que rigen la compleja interacción Candida-Célula epitelial (CE) como así también los eventos y mediadores inmunes que se activan en respuesta al patógeno no han sido completamente esclarecidos. En este escenario, el rol de ciertos mediadores inmunes como los Interferones tipo I (IFNs-I), receptores de la inmunidad innata involucrados en su inducción y regulación, y el impacto en la respuesta local y periférica en la CVV permanecen aún sin definir. En este trabajo de tesis abordamos el estudio de la interacción C. albicans-CE y los eventos capaces de inducir la activación de la vía de IFNs-I, a través del desarrollo de un modelo in vitro de CVV. Asimismo, fue nuestro objetivo esclarecer la contribución de los IFNs-I y su vía de señalización en la respuesta antifúngica local y periférica durante la infección vaginal por C. albicans, mediante el uso de un modelo murino de CVV. Nuestros resultados demuestran que C. albicans es capaz de activar la transcripción de elementos de la vía de IFNs-I en CE del tracto genital femenino in vitro y que la intensidad de la respuesta depende de los diferentes mecanismos de invasión que emplea el hongo, de la magnitud del inóculo y del tiempo de interacción. Además, demostramos que el reconocimiento inmune de componentes de la pared del hongo como los -glucanos y de componentes nucleares de Candida inducen la activación de esta vía en CE. El estudio proteómico cuantitativo aportó información novedosa sobre los procesos biológicos que ocurren en las CE del tracto genital femenino en la interacción con C. albicans y proporcionó evidencia sólida sobre la relevancia de la vía de IFNs-I en la respuesta mediada por CE frente al hongo. Este estudio también demostró que la activación del receptor inmune Dectin-1, capaz de reconocer -glucanos de la pared fúngica, cumple un papel relevante en la inducción de la vía de IFNs-I, además de activar funciones endógenas importantes en la fisiología de las CE. Finalmente, el uso de un modelo in vivo de CVV, con animales deficientes en el receptor de IFNs-I (Ifnar1-/-), permitió establecer que los IFNs-I cumplen una importante función reguladora y protectora durante el desarrollo de la CVV murina. Participan en varios procesos claves como el control de la carga fúngica e invasión tisular al inicio de la infección, el reclutamiento de células polimorfonucleares, la organización de la respuesta tisular y la regulación de los niveles de distintas citoquinas secretadas al lumen vaginal de crucial importancia en la tolerancia e inmunopatogenia de la CVV. El estudio complementario de las poblaciones celulares mieloides y linfoides presentes en nódulos linfáticos drenantes de vagina aportó evidencia sobre el rol regulador de los IFNs-I a nivel periférico durante la CVV. El conocimiento sobre los eventos regulados por los IFNs-I aportados en este trabajo, proporcionan una base racional sobre la función de estas citoquinas en el tracto genital femenino y brinda, a través de su modulación, una importante alternativa terapéutica para las formas recurrentes de esta micosis.

  • English

    Vulvovaginal Candidiasis (VVC) is an acute inflammatory disease caused by Candida species affecting 75% of healthy women during childbearing age. VVC and its recurrent form (RVVC) present a high prevalence and constitute an important health problem worldwide.

    Despite the extensive knowledge about host predisposing factors for the development of this mycosis, many of the mechanisms that govern the complex Candida-Epithelial Cell (EC) interaction and the events and immune mediators involved in the response to the pathogen have not been completely clarified.

    In this scenario, the role of certain immune mediators such as type I interferons (IFNs-I), and the innate immunity receptors involved in their induction and regulation, as well as their impact on the local and peripheral response in VVC, remain undefined.

    In the present work we address the study of C. albicans-EC interaction and the events that induce the activation of the IFNs-I pathway, through the development of an in vitro VVC model. Likewise, it was our aim to study the contribution of IFNs-I and their signaling pathway to the local and peripheral antifungal response during C. albicans vaginal infection, using a murine model of VVC.

    Our results show that C. albicans activates the transcription of elements involved in IFNs-I pathway in EC of the female genital tract in vitro, and that the intensity of the response depends on the different fungal invasion mechanisms, the fungal load and interaction time. Furthermore, we demonstrated that immune recognition of fungal cell wall components, such as β-glucans, and nuclear components of Candida induce activation of IFNs-I pathway in EC.

    A quantitative proteomic study provided novel information about the biological processes that take place on the EC of the female genital tract in interaction with C.

    albicans and provided solid evidence on the relevance of IFNs-I pathway in the ECmediated response against the fungus. This study also demonstrated that the activation of the immune receptor Dectin-1, which recognizes β-glucans of fungal cell wall, plays a relevant role in IFNs-I pathway induction, and also in the promotion of important endogenous functions in the physiology of the EC.

    Finally, the use of an in vivo model of VVC, with animals deficient in the IFNs-I receptor (Ifnar1 -/-), allowed us to establish that IFNs-I play an important regulatory and protective function during the development of murine VVC. They participate in several key processes such as the control of fungal load and tissue invasion at the beginning of the infection, recruitment of polymorphonuclear cells, organization of the tissue response and regulation of different cytokines secreted into the vaginal lumen of crucial importance in tolerance and immunopathogenesis of VVC. The complementary study of myeloid and lymphoid cell populations in vaginal draining lymph nodes provided evidence on regulatory role of IFNs-I at the peripheral level during VVC.

    The knowledge on the events regulated by IFNs-I, provides a rational basis about the role of these cytokines in the female genital tract and, through their modulation, an important therapeutic alternative for the recurrent forms of this mycosis