Papel de la enzima degradadora de insulina (IDE) en el metabolismo hepático
- Autores: Patricia Cámara Torres
- Directores de la Tesis: Germán M. Perdomo Hernández (dir. tes.), Andrés Alonso García (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Valladolid ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Dolores Ganfornina Álvarez (presid.), Margarita Jiménez Palomares (secret.), David Antonio Cano González (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad de Valladolid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: UVADOC
- Resumen
La enzima degradadora de insulina (IDE) es una metaloproteasa dependiente de Zn2+, altamente conservada entre especies y expresada de manera ubicua. Estudios en humanos han demostrado una asociación entre los polimorfismos genéticos en el locus del gen Ide y la susceptibilidad a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Históricamente se ha considerado una proteasa de insulina, sin embargo, evidencias recientes sugieren funciones no-proteolíticas de IDE.
El objetivo del presente estudio es profundizar en el conocimiento del papel fisiológico de las isoformas citoplasmática (IDE-Met42) y mitocondrial (IDE-Met1) de IDE en el hígado. Para ello, se han llevado a cabo estudios ex vivo en los modelos murinos IDE-KO y L-IDE-KO, e in vitro en modelos celulares deficientes de IDE (HepG2-IDE-KO y AML12-shRNA-IDE). Por otro lado, también se han desarrollado herramientas específicas que permiten diferenciar dichas isoformas, además de mutantes sin actividad catalítica que facilitan el estudio de sus funciones no proteolíticas.
Los estudios realizados evidencian que la pérdida de IDE induce resistencia a la insulina y activa la señalización del glucagón en células hepáticas. Además, implica una desregulación de genes asociados a estas funciones celulares, mitocondriales y a la estabilización del citoesqueleto. Asimismo, IDE-Met42 es la responsable de regular la producción de glucosa, mientras que IDE-Met1 desempeña un papel fundamental en la regulación de la señalización de insulina, el consumo de oxígeno, la producción de ATP y la dinámica mitocondrial.
Estos descubrimientos amplían las fronteras del conocimiento existente sobre la función de las isoformas de IDE, demostrando que ambas pueden actuar de forma coordinada en la regulación de la homeostasis de la glucosa celular. No obstante, es fundamental continuar la investigación en IDE como una potencial diana terapéutica, ya que podría generar nuevo conocimiento para el desarrollo de terapias más específicas y efectivas dirigidas a los sujetos que sufren DM2.
