Estudio de biomarcadores y vesiculas extracelulares en preeclampsia y restricción del crecimiento fetal
- Autores: Miriam Rodrigo Caro
- Directores de la Tesis: Ana María Cubo Nava (dir. tes.), Sandra Muntión Olave (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Fermín Sánchez-Guijo Martín (presid.), María Victoria Lapresa Alcalde (secret.), Francisco José Boix Giner (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias: Biología y Clínica del Cáncer y Medicina Traslacional por la Universidad de Salamanca
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
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- Resumen
Preeclampsia (PE) es una de las principales causas obstétricas de morbimortalidad materna y fetal, asociada con el 10-15% de las muertes maternas relacionadas con la gestación y hasta con el 20-25% de la mortalidad perinatal. A pesar de las décadas de investigación no se ha logrado esclarecer marcadores que permiten seleccionar a aquellas gestantes con alto riesgo de desarrollar PE. Por ello, su diagnóstico se basa aún en criterios clínicos clásicos, como la aparición de novo de hipertensión arterial y proteinuria. . Aunque el origen de esta patología parece basarse en una disfunción vascular que implica un desequilibrio entre los factores que promueven la angiogénesis respecto a los que la limitan, los mecanismos iniciales que median o inician este proceso continúan siendo desconocidos. Los últimos estudios apuntan a un papel cada vez más relevante a los distintos mecanismos de comunicación intercelular madre-feto, en la que los exosomas (vesículas extracelulares) podrían jugar un papel importante, al igual que la alteración de la tolerancia de la inmunidad de la madre respecto al feto como algunos de los factores desencadenantes de esta enfermedad. El conocimiento de los mecanismos de origen de esta enfermedad sería crucial de cara a enfocar terapias dirigidas específicamente a la misma, ya que en la actualidad no existe un tratamiento capaz de modificar su evolución natural excepto la finalización de la gestación, con las complicaciones asociadas que esto conlleva, siendo la prematuridad la más relevante de ellas. Por otro lado, el crecimiento intrauterino retardado (CIR) se define cuando el peso fetal estimado por ecografía para una determinada edad gestacional está por debajo del percentil 3 o bien por debajo del percentil 10 con alteraciones hemodinámicas fetales. El feto pequeño para la edad gestacional (PEG) es aquel cuyo peso fetal estimado es menor del percentil 10, pero no presenta alteraciones hemodinámicas. Si bien existen diferentes causas para el CIR/PEG, la principal de ellas continúa siendo la disfunción placentaria. Por tanto, es probable que tanto la PE como el CIR/PEG comparten orígenes comunes en su patogenia y la alteración de la función placentaria juegue un papel importante en ambas entidades. El objetivo principal del presente trabajo es identificar y cuantificar la concentración de vesiculas extracelulares totales y placentarios, así como la presencia de biomarcadores en la sangre periférica y placenta de pacientes con PE y CIR/PEG.
El siglo XX ha supuesto una revolución para todas las disciplinas médicas, en gran parte debido a la revolución tecnológica e informática que ha tenido lugar en la segunda mitad del mismo. La Obstetricia ha sido una de las especialidades en las que esta revolución ha tenido una relevancia notable, ya que en los últimos 30 años se ha modificado por completo el concepto clásico tanto de cuidados prenatales como de diagnóstico y tratamiento de distintas patologías asociadas al embarazo. Gracias a la investigación constante es posible tratar situaciones que hubieran sido intratables hace años, mejorando la supervivencia y la calidad de vida perinatal. Sin embargo, existen patologías graves como la preeclampsia (PE) para las que aún no se dispone de screening o diagnóstico precoz, entre otras cosas porque su mecanismo básico continúa siendo un gran desconocido . Si bien se sabe que el trastorno desencadenante de los síntomas clínicos de la preeclampsia parece ser una alteración vascular que tiene como origen un desequilibrio entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos, con predominio de los últimos, no se conoce cómo llega a establecerse dicha alteración vascular ni qué mecanismos median en el proceso . Las últimas publicaciones apuntan a un papel fundamental de la inmunidad y de la alteración de la tolerancia de la inmunidad de la madre respecto al feto . Este camino tiene una gran relevancia, ya que el concepto del feto como aloinjerto y la tolerancia de la madre respecto al mismo comparte vías comunes con otros mecanismos que relacionan el equilibrio inmune huésped/injerto o huésped/tumor, como son los trasplantes o el cáncer. Los avances en este campo, por ahora bastante desconocido, podrían permitir en un futuro establecer terapéuticas eficaces para patologías severas como la PE o el CIR, mejorando los resultados perinatales tanto maternos como fetales.
La PE es un trastorno multisistémico definido por la presencia de hipertensión y proteinuria >300 mg/24 horas, en embarazos de más de 20 semanas. Su importancia radica en que constituye la primera causa de muerte materna en países en desarrollo, y pese a los múltiples avances en medicina, aún no existen estrategias eficientes para evitar esta patología, siendo la finalización del embarazo el único tratamiento efectivo actualmente disponible .
La fisiopatología de la PE no se conoce por completo, si bien se asume que tiene un origen multifactorial y complejo. Este aspecto es importante, ya que el conocimiento de los mecanismos desencadenantes de la enfermedad sería clave a la hora de lograr una herramienta terapéutica eficaz. En la actualidad, la teoría fisiopatológica más aceptada comprendería dos etapas. La Primera etapa o de lesión placentaria, ocurre durante las 20 primeras semanas de gestación, en la cual se produciría el fenómeno de placentación anómala . En este proceso se produce una invasión defectuosa del trofoblasto extravellositario, por lo cual las arterias espirales no experimentarían los cambios específicos del embarazo, esto es no habría reemplazo de las capas endoteliales y media por trofoblasto invasor, pérdida de elasticidad de la pared y del control vasomotor . De esta manera, el lecho vascular placentario no se transforma en territorio de baja resistencia, permaneciendo en un territorio de alta resistencia al flujo sanguíneo. Esto finalmente se traduce en un estado de vasoespasmo e isquemia local, lo que determina hipoxia y daño placentario . En la segunda etapa o de disfunción endotelial e inflamación sistémica, se observa una alteración de la función endotelial, caracterizada por un aumento de la concentración de agentes vasopresores y agregantes plaquetarios (endotelina 1 y TBX A2), y una disminución de las sustancias vasodilatadoras y antiagregantes plaquetarias (NO y PG2) . Este desequilibrio de sustancias vasoactivas, junto a una mayor sensibilidad a la angiotensina II, determinan un estado de vasoconstricción, produciéndose un aumento de la resistencia vascular periférica, la presión arterial y una mayor permeabilidad endotelial . En la inflamación sistémica, el embarazo normal se caracteriza por ser un estado de inflamación sistémica, en el cual hay una activación de monocitos, granulocitos y plaquetas junto con una mayor concentración plasmática de citoquinas pro-inflamatorias. En la PE existiría una respuesta inflamatoria sistémica más exagerada, por lo que distintos marcadores de actividad proinflamatoria, tales como receptores de superficie, TNF, IL-1ß e IL-6, se encuentran elevados. En este sentido, la disfunción endotelial sería parte de esta inflamación sistémica, constituyéndose en el elemento central de ésta . En la misma línea, la fisiopatología del retraso del crecimiento intrauterino (CIR/PEG), se define cuando el peso fetal estimado (PFE) por ecografía para una determinada edad gestacional está por debajo del en comparación con las embarazadas
