Efecto del agonista del receptor de la trombopoyetina eltrombopag en el fallo medular por Anemia de Fanconi
- Autores: JUNE IRIONDO ALZOLA
- Directores de la Tesis: J. Sevilla Navarro (dir. tes.), Josune Zubicaray (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Número de páginas: 243
- Tribunal Calificador de la Tesis: J. T. Ramos Amador (presid.), Marta Morado Arias (secret.), Víctor Jiménez Yuste (voc.), Eva Gálvez de la Villa (voc.), Albert Catala Temprano (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
La Anemia de Fanconi (AF) es el síndrome de fallo medular congénito más frecuente, y se caracteriza por la presencia de insuficiencia medular, predisposición a neoplasias y malformaciones congénitas. La mayoría de los pacientes desarrollan grados variables de fallo medular (FM) en la primera década de vida, constituyendo la principal causa de morbi-mortalidad precoz. El trasplante progenitores hematopoyéticos alogénico es actualmente la única terapia disponible capaz de revertir el FM, pero presenta importantes complicaciones y puede aumentar el riesgo de neoplasias secundarias. Aunque existen otras terapias en estudio como la terapia génica, aún se consideran experimentales, y su accesibilidad a la población general es muy limitada, por lo que aun existe una necesidad médica no cubierta de encontrar terapias eficaces, seguras y accesibles para el tratamiento del FM en estos pacientes. Eltrombopag ha demostrado estimular la hematopoyesis trilineal en la aplasia medular adquirida, y algunos estudios preclínicos sugieren que promueve la reparación del ADN en las células stem hematopoyéticas en la AF.
En el presente estudio, por un lado, se han realizado ensayos clonogénicos para evaluar in vitro el efecto de eltrombopag sobre la hematopoyesis de pacientes con AF, así como estudios de secuenciación para analizar el riesgo de evolución clonal en las colonias resultantes de los mismos. Por otro, se ha analizado la eficacia y seguridad del tratamiento con eltrombopag en pacientes con AF y fallo medular en un ensayo clínico fase 2 unicéntrico y abierto (FANCREV, NCT06045052).
En el ensayo de unidades formadoras de colonias (UFCs) se incluyeron 5 muestras de pacientes con AF sin tratamiento previo, 5 muestras de pacientes con AF y terapia génica previa y 4 de controles sanos. Los sanos presentaron una mediana de 26,38 veces más UFCs que los pacientes con AF sin tratamiento (p<0,001) y 8,2 veces más UFCs que aquellos tratados con terapia génica (p=0,015), y estos últimos presentaron 3,19 veces más UFCs que aquellos con AF sin tratamiento (p=0,004). En los cultivos con eltrombopag, no se observó un efecto estadísticamente significativo en el estímulo de la hematopoyesis por parte del fármaco a distintas dosis en ninguno de los grupos, y tampoco se observó la adquisición de variantes somáticas en los cultivos con el mismo.
Respecto al ensayo clínico, se incluyeron 8 pacientes pediátricos con AF y una o más citopenia significativa (plaquetas - 50x109/L, neutrófilos - 0,75x109/L o hemoglobina <90g/L), con una mediana de edad de 7 años (4-12), y 2 pacientes habían recibido previamente terapia génica. A los 6 meses, 3 pacientes (37,5%) alcanzaron al menos una respuesta parcial, por lo que continuaron el tratamiento hasta 12 meses, manteniendo la respuesta en uno de ellos. Los 2 pacientes que habían recibido previamente terapia génica mostraron un aumento mayor al esperado de células corregidas durante el tratamiento. En cuanto a toxicidad, no se observaron efectos adversos graves relacionados con el fármaco durante el tratamiento. No obstante, tres pacientes requirieron ajustes de dosis, 1 debido a intolerancia abdominal y 2 por toxicidad hepatobiliar. No se observó evolución clonal mediante citogenética convencional, aunque un paciente desarrolló una variante somática en RUNX1 durante el tratamiento que no se detectó tras finalizar el mismo.
En conclusión, en este estudio no hemos observado un estímulo de la hematopoyesis significativo por parte de eltrombopag en los pacientes con AF tanto in vitro como in vivo. En cuanto a la seguridad, a nivel clínico no se observaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, aunque un paciente desarrolló una mutación en un gen frecuentemente alterado en AF durante el tratamiento. El aumento inesperado de células corregidas en los 2 pacientes previamente infundidos con células CD34+ genéticamente corregidas sugiere que eltrombopag promovió una ventaja proliferativa más marcada de dichas células, abriendo la puerta a una potencial sinergia terapéutica.
