Radiofármacos oncoteranósticos inhibidores de PSMA dirigidos a la medicina nuclear traslacional

• Autores: Alondra Escudero Castellanos
• Directores de la Tesis: Keila Isaac Olivé (dir. tes.), Enrique Morales Ávila (codir. tes.), Blanca Elí Ocampo García (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma del Estado de México ( México ) en 2020
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    El antígeno prostático específico de membrana (PSMA) se expresa normalmente en células epiteliales de la próstata, pero se sobreexpresa en el 95% de los cánceres de próstata metastásicos (mPCa). Es por eso que PSMA es un apropiado objetivo molecular para la obtención de imágenes y radioterapia de mPCa utilizando radiofármacos específicos.

    Por otro lado, los radiopéptidos basados en la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) muestran una alta afinidad y selectividad por las integrinas α(v)β(3). Como resultado, estos péptidos son útiles para unirse a tumores debido a la sobreexpresión de integrinas en la neovasculatura tumoral. De forma similar, el péptido bombesina (BN) posee alta expresión en etapas tempranas del cáncer prostático (PCa), el cual se une específicamente al receptor de péptido liberador de gastrina (GRPr), que es sobreexpresado en el 84% del PCa humano. GRPr es clínicamente relevante debido a su alta expresión en etapas de PCa temprano.

    Los tumores humanos muestran heterogeneidad intrínseca y cambios en el fenotipo durante la progresión de la enfermedad, lo que implica diferentes niveles de expresión de los receptores de la superficie celular. La investigación sobre nuevos productos farmacéuticos heterodiméricos radiomarcados con Lu-177 que interactúen con dos blancos moleculares diferentes en células tumorales es una estrategia para mejorar el rendimiento radioterapéutico.

    Este estudio tuvo como objetivo sintetizar y caracterizar dos nuevos radiofármacos heterobivalentes, el 177Lu-iPSMA-RGD y el 177Lu-iPSMA-BN, así como evaluar su potencial para enlazarse a células cancerosas que sobreexpresan PSMA, integrinas α(v)β(3) y GRPr, respectivamente. Los radiofármacos fueron preparados con una pureza radioquímica >98%, demostrando alta estabilidad en suero humano, reconocimiento específico con afinidad adecuada hacia los receptores correspondientes, así como capacidad para inhibir la proliferación de células cancerosas. En el caso de la presencia del péptido RGD, se demostró la capacidad para inhibir la señalización de VEGF (efecto antiangiogénico). En el caso de 177Lu-iPSMA-BN se observó una alta captación tumoral in vivo por las células LNCaP y PC3. Las imágenes de micro-SPECT/CT demostraron la capacidad del heterodímero para dirigirse a los tumores, sin aumentar la captación de forma significativa, comparado con sus monómeros, pero siendo captado por los distintos fenotipos de tumores y por lo tanto en las diferentes etapas del cáncer. Los resultados obtenidos justifican realizar estudios preclínicos adicionales para establecer la eficacia terapéutica de los radiofármacos heterodiméricos.

  • English

    Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is normally expressed in epithelial cells of the prostate, but is overexpressed in 95% of metastatic prostate cancers (mPCa). That is why PSMA is an appropriate molecular target for imaging and radiotherapy of mPCa using specific radiopharmaceuticals.

    Radiopeptides based on the Arg-Gly-Asp (RGD) sequence show high affinity and selectivity for integrins α(v)β(3). As a result, these peptides are useful for binding tumors due to overexpression of integrins in the malignant neovasculature. Similarly, the bombesin peptide (BN) has high expression in early stages of prostate cancer (PCa), which specifically binds to the gastrin-releasing peptide receptor (GRPr), which is overexpressed in 84% of human PCa.

    GRPr is clinically relevant due to its high expression in early PCa stages.

    Human tumors show intrinsic heterogeneity and changes in the phenotype during disease progression, which implies different levels of cell surface receptor expression. Research on new radiolabeled heterodimeric pharmaceutical products with Lu-177 that interact with two different molecular targets in tumor cells is a strategy to improve radiotherapeutic performance.

    This study aimed to synthesize and characterize two new heterobivalent radiopharmaceuticals, the 177Lu-iPSMA-RGD and the 177Lu-iPSMA-BN, as well as assessing its potential of binding to cancer cells that overexpress PSMA, integrins α(v)β(3) and GRPr, respectively. The radiotracers were prepared with a radiochemical purity >98%, demonstrating high stability in human serum, specific recognition with adequate affinity for the corresponding receptors, as well as the ability to inhibit the proliferation of cancer cells. In the case of the presence of the RGD peptide, ability to inhibit VEGF signaling (antiangiogenic effect). In the case of 177LuiPSMA-BN, a high tumor uptake by LNCaP and PC3 cells was shown in vivo. MicroSPECT/CT images demonstrated the ability of the heterodimer to target tumors, without significantly increasing uptake compared to their monomers, but being captured by different tumor phenotypes and therefore at different stages of cancer. The results obtained justify additional preclinical studies to establish the therapeutic efficacy of heterodimeric radiopharmaceuticals.