Novel systems biology approaches to predict drug targets in multiple myeloma
- Autores: Naroa Barrena Acuña
- Directores de la Tesis: Xabier Aguirre Ena (dir. tes.), Francisco Javier Planes Pedreño (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Felipe Prósper Cardoso (presid.), Angel Rubio Díaz-Cordovés (secret.), Leonor Puchades Carrasco (voc.), Marta Cascante Serratosa (voc.), Miguel Ponce De Leon Capurro (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Dadun
- Resumen
El cáncer es la segunda causa principal de muerte en el mundo. En el panorama médico actual, lamentablemente, numerosos tipos de cáncer siguen siendo incurables. Sin embargo, la llegada de las tecnologías -omicas ha revolucionado la investigación en cáncer, permitiendo un estudio más global y holístico mediante el desarrollo del campo de la Biología de Sistemas. El objetivo principal de esta tesis doctoral es desarrollar métodos de Biología de Sistemas capaces de predecir nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores en el cáncer, con un énfasis particular en el mieloma múltiple (MM), la segunda neoplasia hematológica más frecuente. Estas innovadoras metodologías son prometedoras para el desarrollo de tratamientos más efectivos y personalizados en la lucha contra el cáncer.
Esta tesis doctoral está dividida en dos partes. La primera parte se centra en el desarrollo de herramientas computacionales para la predicción de dianas terapéuticas en cáncer. Primero, presentamos un algoritmo para calcular letales sintéticos basados en el concepto de "genetic Minimal Cut Sets" (gMCS) en modelos integrados de redes metabólicas y regulatorias. En particular, adaptamos la formulación de los gMCS para redes metabólicas para poder incorporar las relaciones inhibitorias que se encuentran en las redes regulatorias. En segundo lugar, introducimos una nueva formulación para calcular los "genetic Minimal Intervention Sets" (gMIS), que incorporan intervenciones de knock-outs y knock-ins. Esto nos ha permitido ir más allá de la letalidad sintética y predecir interacciones genéticas letales más generales, incluyendo synthetic dosage lethality y complejos de genes supresores de tumores.
La segunda parte de esta tesis doctoral se centra en el estudio del metabolismo del MM. Analizando el transcriptoma de los genes relacionados con el metabolismo de los pacientes con MM, identificamos seis grupos metabólicos únicos dentro del MM, cada uno caracterizado por presentar vías metabólicas específicas enriquecidas. Sorprendentemente, a pesar de que el MM es una neoplasia linfoide, descubrimos un grupo de pacientes de MM que tienen características de células mieloides y latentes. Este grupo está asociado con un mal pronóstico. Sin embargo, proponemos biomarcadores y posibles vulnerabilidades metabólicas para los pacientes que pertenecen a este grupo.
