Amidas de hexosas y del ácido (-)-shikímico: síntesis y estudio de sus propiedades de inhibición de la recristalización del hielo, gelificación e inhibición de neuraminidasas
- Autores: Pablo López Carracedo
- Directores de la Tesis: Juan Carlos Estévez Cabanas (dir. tes.), Ramón José Estévez Cabanas (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidade de Santiago de Compostela ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Humberto Rodríguez Solla (presid.), María Dolores Pérez Meiras (secret.), Miriam Royo Expósito (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencia y Tecnología Química por la Universidad de Santiago de Compostela y la Universidad de Vigo
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: MINERVA
- Resumen
Esta tesis doctoral abarca las posibilidades que ofrecen las amidas polihidroxiladas derivadas de hexosas y del ácido (-)-shikímico como agentes gelificantes y inhibidores de la recristalización del hielo, así como las amidas derivadas del oseltamivir como posibles inhibidores de la neuraminidasa. Inhibidores de la recristalización del hielo: El primer capítulo de esta tesis doctoral abarca la síntesis y el estudio de la actividad de inhibición de la recristalización del hielo de una serie de amidas polihidroxiladas derivadas de hexosas y del ácido (-)-shikímico. Basándonos en una molécula previamente descrita en la bibliografía por el Prof. R. Ben (la N-octil-D-gluconamida 9b) planteamos una serie de modificaciones en su estructura, que comprenden: la modificación de la estereoquímica de sus hidroxilos, la modificación en la longitud de cadena de la cadena alifática, la introducción de un segundo sustituyente polihidroxilado, la eliminación selectiva de hidroxilos en su cadena hidrocarbonada y la introducción de un tercer y cuarto sustituyente polihidroxilado. Basándonos en otra molécula pre previamente descrita en la bibliografía por el Prof. R. Ben (la N-fenil-D-gluconamida 52), planteamos una serie de modificaciones en su estructura, que comprenden: la modificación de la longitud de cadena en el enlazador entre el anillo aromático y la amida, la introducción de un segundo o tercer sustituyente polihidroxilado y la introducción de sustituyentes halogenados y oxigenados en el anillo aromático. Además, planteamos la síntesis de amidas derivadas del ácido (-)-shikímico con estructuras análogas a las amidas derivadas de hexosas. Tras realizar la síntesis de las amidas planteadas, un total de 32 compuestos derivados de hexosas y 8 compuestos derivados del ácido (-)-shikímico, se analizó la actividad IRI de todas las amidas, obteniendo resultados muy positivos para la molécula 94b, que presenta una actividad mayor que su análoga monoamida 9b, aunque a concentraciones ligeramente superiores. Agentes gelificantes de agua El segundo capítulo comprende el estudio de gelificación de las amidas anteriormente sintetizadas, y de una nueva serie de amidas derivadas del ácido (-)-shikímico que contienen un sustituyente ácido (-)-shikímico y un sustituyente ester metílico, ácido carboxílico, carbamato de terc-butilo y amino, separados por un enlazador de longitud de 4, 8 o 12 carbonos. Se estudió la capacidad de gelificación en 14 disolventes y un buffer de PBS: Hexano, 1,4-Dioxano, Tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano, isopropanol, acetona, etanol, metanol, acetonitrilo, agua y disolución PBS., además de en mezclas de etanol/agua, de 8 compuestos derivados de hexosas y de 20 compuestos derivados del ácido (-)-shikímico. Obtuvimos resultados muy positivos para la molécula Shi-C12-Shi (91c), con una concentración mínima de gelificación de 1.8 mg/mL, que se considera un supergelificante de agua. Con objetivo de conocer con detalle la estructura de el gel de la molécula 91c realizamos estudios de microscopía y DLS, y están planificados más estudios (RMN, cryoTEM y CD). Además, realizamos estudios de liberación y absorción de tintes, empleando azul de metileno y naranja de metilo, para buscar una aplicación práctica para el gel formado por 91c. Inhibidores de la neuraminidasa El tercer capítulo de esta tesis abarca la síntesis y el estudio de actividad inhibitoria de la neuraminidasa de una biblioteca de amidas derivadas el oseltamivir, basándonos en un estudio realizado por el Prof. P. Zhan sobre la molécula 105. En primer lugar, planteamos la síntesis de 12 amidas secundarias derivadas del oseltamivir doblemente funcionalizadas en la posición aromática y en el carbono alfa a la amina C5 del oseltamivir. Como segundo subobjetivo, planteamos la síntesis de 12 amidas primarias derivadas del oseltamivir doblemente funcionalizadas en la posición aromática y en el carbono alfa a la amina C5 del oseltamivir. Para finalizar este capítulo, planteamos la síntesis de 2 lactamas bicíclicas derivadas del oseltamivir, con el objetivo de aumentar la capacidad inhibitoria de neuraminidasa pero manteniendo un peso molecular reducido.
