Regulation of LRP4 by Hakai and its impact on Wnt/β-catenin signaling pathway in colon cancer

• Autores: Andrea Rodríguez Alonso
• Directores de la Tesis: Angélica Figueroa Conde-Valvís (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidade da Coruña ( España ) en 2025
• Idioma: español
• Número de páginas: 245
• Tribunal Calificador de la Tesis: Myriam Gorospe (presid.), J.A. Fafián-Labora (secret.), Héctor García Pálmer (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Celular y Molecular por la Universidad de A Coruña
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RUC
• Resumen
  • español

    La transición epitelio-mesénquima (TEM) en el cáncer es un proceso por el cual las células epiteliales adquieren características mesenquimales, perdiendo adhesión celular y ganando motilidad e invasividad, lo que facilita la metástasis tumoral. Hakai se identificó inicialmente como una E3 ubiquitina-ligasa que degrada la E-cadherina, debilitando la adhesión célula-célula y potenciando la migración e invasión celular. Durante la TEM, las células también adquieren propiedades de células madre tumorales (CSCs). Sin embargo, aún se desconoce el papel de Hakai en CSCs de colon y su mecanismo molecular subyacente. En el presente estudio hemos demostrado que el silenciamiento de Hakai reduce el tamaño y número de tumorosferas, acompañado de la disminución de marcadores de CSC. Empleando técnicas proteómicas e informáticas se han identificado diferentes proteínas relacionadas con CSCs, incluyendo LRP4, un regulador negativo de la ruta de Wnt/β-catenina. Hakai interactúa con LRP4, promoviendo su ubiquitinación y degradación. La sobreexpresión de Hakai induce la activación de la ruta de Wnt/β-catenina y su acción combinada con LRP6 puede compensar el efecto antagonista de LRP4. En conjunto, este estudio describe la regulación de LRP4 por Hakai proponiéndose como un mecanismo que influye en la vía de señalización de Wnt en el cáncer de colon.

  • English

    he epithelial-mesenchymal transition (EMT) in cancer is a process by which epithelial cells acquire mesenchymal characteristics, losing cell adhesion and gaining motility and invasiveness, which facilitates tumor metastasis. Hakai was initially identified as an E3 ubiquitin-ligase that degrades E-cadherin, weakening cell-cell adhesion and enhancing cell migration. During TEM, the cells also acquire properties of cancer stem cells (CSCs). However, the role of Hakai in colon CSCs and its underlying molecular mechanism remain unknown. In the present study, we demonstrated that Hakai silencing reduces the size and number of tumorspheres, accompanied by a decrease in CSCs markers. Using proteomic and computational techniques, several CSC-related proteins have been identified, including LRP4, a negative regulator of the Wnt/β-catenin pathway. Hakai interacts with LRP4, promoting its ubiquitination and degradation. Overexpression of Hakai induces Wnt/β-catenin activation, and its combined action with LRP6 can compensate for the antagonistic effect of LRP4. Overall, this study describes the regulation of LRP4 by Hakai, proposing it as a mechanism that influences the Wnt signaling pathway in colon cancer.

  • galego

    A transición epitelio-mesénquima (TEM) no cancro é un proceso polo cal as células epiteliais adquiren características mesenquimais, perdendo a adhesión celular e gañando motilidade e capacidade invasiva, o que facilita a metástase tumoral. Inicialmente, identificouse Hakai como unha ligase de ubiquitina E3 que degrada a E-cadherina, debilitando a adhesión célula-célula e favorecendo a migración celular. Durante a TEM, as células tamén adquiren propiedades de célula nai tumoral (CSC). Porén, o papel de Hakai nas CSCs de colon e o seu mecanismo molecular subxacente seguen sendo descoñecidos. No presente estudo, demostramos que o silenciamento de Hakai reduce o tamaño e o número de esferas tumorais, acompañado dunha diminución nos marcadores de CSC. Utilizando técnicas proteómicas e computacionais, identificáronse varias proteínas relacionadas coas CSCs, incluíndo LRP4, un regulador negativo da vía Wnt/β-catenina. Hakai interacciona con LRP4, promovendo a súa ubiquitinación e degradación. A sobreexpresión de Hakai induce a activación de Wnt/β-catenina, e a súa acción combinada con LRP6 pode compensar o efecto antagonista de LRP4. En conxunto, este estudo describe a regulación de LRP4 por Hakai, propoñéndoo como un mecanismo que inflúe na vía de sinalización de Wnt no cancro de colon.