Medicina de precisión: ncrnas como herramienta diagnóstica para pacientes con intolerancia a estatinas de alto y muy alto riesgo cardiovascular

• Autores: Juan Sebastián Rodríguez Roca
• Directores de la Tesis: Alipio Mangas (dir. tes.), Rocío Toro Cebada (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cádiz ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Millán Núñez Cortés (presid.), Manuel Rosety-Rodríguez (secret.), Fátima Galán Sánchez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Ciencias de la Salud
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  RODIN 
• Resumen
  • español

    Las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ECVAS) son la principal causa de morbilidad y mortalidad en las poblaciones occidentales y su asociación a la dislipemia es incuestionable. Las estatinas son el tratamiento de primera elección para su control, y se consideran la piedra angular en el tratamiento de las ECVAS. Los síntomas musculares asociados a las estatinas (SMAE), son mayoritariamente un autodiagnóstico clínico, y el principal motivo de abandono a este tratamiento. Por ello consideramos, una necesidad prioritaria, identificar biomarcadores con precisión discriminativa para un auténtico diagnóstico de intolerancia a las estatinas (IE) en estos pacientes. Los microRNA (miRNA) se han erigido en los últimos años como unas moléculas que se ofrecen válidas en el papel de biomarcadores, implicados en la regulación de múltiples acontecimientos celulares de enfermedades cardiovasculares.

    En el presente estudio, evaluamos los miRNAs plasmáticos como potenciales biomarcadores para discriminar la población con IE asociada a efectos adversos musculares, con respecto a aquellos pacientes no intolerantes (NIE). Es un estudio multicéntrico, prospectivo, y de casos y controles. Se examinaron un total de 179 miRNAs circulantes expresados diferencialmente en dos cohortes de pacientes de riesgo cardiovascular (RCV) alto y muy alto: (i) NIE (n = 10); (ii) IE (n = 10). En el screening diez miRNAs fueron identificados como sobreexpresados y validados en el plasma de IE (n = 39) y NIE (n = 45). Cinco miRNA (Let-7c-5p, let-7d-5p, let-7f-5p, miR376a-3p y miR-376c-3p) fueron sobreexpresados en el plasma de pacientes con IE. Proponemos una huella predictiva de tres miRNA (let-7f-5p, miR-376a-3p y miR-376c3p) y variables clínico-biológicas a destacar colesterol no HDL (c-no-HDL) y años de exposición a la dislipidemia, para discriminar a los pacientes con IE. Este modelo alcanza sensibilidad, especificidad y área bajo la curva (AUC) del 83,67%, 88,57 y 89,10 respectivamente. En la práctica clínica, este conjunto de miRNA combinado con variables clínico-biológicas puede discriminar entre sujetos con IE vs. NIE. Este modelo multiparamétrico puede erigirse como un potencial biomarcador diagnóstico con valor clínico en estos pacientes intolerantes y gracias a ello optimizar el tratamiento de las dislipemias. .

  • English

    Atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of morbidity and mortality in Western populations and its association with dyslipidaemia is unquestionable. Statins are the treatment of first choice for their control, and are considered the cornerstone in the treatment of CVD. Statin-associated muscle symptoms (SMAE) are mostly a clinical self-diagnosis and the main reason for abandoning this treatment. We therefore consider it a priority need to identify biomarkers with discriminatory accuracy for a true diagnosis of statin intolerance (SI) in these patients. MicroRNAs (miRNAs) have emerged in recent years as molecules that offer valid biomarker roles involved in the regulation of multiple cellular events in cardiovascular diseases.

    In the present study, we evaluated plasma miRNAs as potential biomarkers to discriminate the SI population associated with muscle adverse effects from non-intolerant patients (NIE). This is a multicentre, prospective, case-control study. A total of 179 differentially expressed circulating miRNAs were examined in two cohorts of high and very high cardiovascular risk (CVR) patients: (i) NIE (n = 10); (ii) IE (n = 10). In the screening ten miRNAs were identified as overexpressed and validated in plasma from IE (n = 39) and NIE (n = 45). Five miRNAs (let-7c-5p, let-7d-5p, let-7f-5p, miR376a-3p and miR-376c-3p) were overexpressed in IE patient plasma. We propose a predictive marker of three miRNAs (let-7f-5p, miR-376a-3p and miR-376c3p) and clinical-biological variables, notably non-HDL cholesterol (c-non-HDL) and years of exposure to dyslipidaemia, to discriminate patients with IE. This model achieves sensitivity, specificity and area under the curve (AUC) of 83.67%, 88.57% and 89.10 respectively. In clinical practice, this miRNA set combined with clinical-biological variables can discriminate between subjects with SI vs. NIE. This multiparametric model may emerge as a potential diagnostic biomarker with clinical value in these intolerant patients and thus optimise the treatment of dyslipidaemias