Design synthesis and pharmacological evaluation of new multitarget drugs for the treatment of Alzheimers disease.

• Autores: Enrique Crisman Vigil
• Directores de la Tesis: Esteban Daudén Tello (dir. tes.), Rafael León Martínez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos fármacos multidiana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Francisco González Matilla (presid.), Juan Sanchez Cebrian (secret.), Manuela García López (voc.), Amanda Jiménez Pompa (voc.), Paula Morales Lazaro (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo que constituye la principal forma de demencia. Hasta hace poco, los tratamientos disponibles para la EA solo proporcionaban alivio sintomático, sin afectar la biología subyacente de la enfermedad. Las terapias recientemente aprobadas para la EA, basadas en anticuerpos monoclonales contra el péptido beta-amiloide (AB), a pesar de suponer un cambio en el paradigma de la farmacoterapia de la enfermedad, tienen un efecto clínico limitado, altos costos y efectos secundarios asociados. Por tanto, la búsqueda de terapias innovadoras y efectivas para la EA se mantiene como uno de los principales desafíos científicos actuales.

    La EA es una enfermedad multifactorial, caracterizada por una compleja interacción entre diversos eventos patológicos. Además de AB, tau y la disfunción colinérgica, marcadores clásicos de la EA, otros procesos, como la neuroinflamación, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la desregulación de la proteostasis, también contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Por lo tanto, terapias que aborden simultáneamente varios procesos asociados a la patología suponen una aproximación prometedora para el tratamiento de la EA. En este contexto, la activación del factor de transcripción nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (NRF2) destaca como potencial diana, dada su función clave en la defensa celular contra el estrés oxidativo, la resolución de la inflamación, la regulación de la proteostasis y su efecto neuroprotector, elementos críticos en la EA. En nuestra investigación, proponemos un enfoque multidiana al combinar la activación de NRF2 con actividades complementarias como potencial tratamiento para la EA. Específicamente, exploramos la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7 (a7-nAChR), implicado en la neurotransmisión colinérgica y funciones cerebrales superiores como la memoria y el aprendizaje, así como en la resolución de la inflamación y la proteostasis, como una diana prometedora para complementar la activación de NRF2.

    En este trabajo se ha llevado a cabo el diseño racional, síntesis química y evaluación farmacológica de dos nuevas familias de compuestos con actividad frente a ambas dianas. Los compuestos líder de cada familia presentan un interesante perfil farmacológico y un efecto terapéutico prometedor en modelos preclínicos de taupatía, posicionándolos como un prometedor punto de partida en la búsqueda de terapias efectivas para el tratamiento de la EA.