Estudio del papel de ARID1A en el desarrollo, progresión y microambiente tumoral del cáncer de endometrio

• Autores: Cristina Megino Luque
• Directores de la Tesis: Xavier Matías-Guiu Guía (codir. tes.), Nuria Eritja Sánchez (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Lleida ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Javier Bravo Cordero (presid.), Diego Arango del Corro (secret.), Fernando Calvo González-Regueral (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud por la Universidad de Lleida
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • El cáncer de endometrio (Endometrial carcinoma, CE) es el cáncer ginecológico más frecuente, y representa el sexto tipo de cáncer más común de las mujeres en los países desarrollados. Además, su incidencia se está viendo incrementada cada año a nivel mundial. Pese a que la detección temprana del CE, generalmente, posee un buen pronóstico, aproximadamente un 20% de los casos son detectados en estados avanzados de alto grado, los cuales normalmente ya son invasivos y/o metastáticos, presentando un mal pronóstico. Este motivo, junto con la falta de tratamientos efectivos son los principales motivos de muerte en las pacientes con CE. Por lo que, hoy en día, sigue siendo un reto el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra este tipo de tumores. En la actualidad se sabe que los tumores no están compuestos solamente de las células tumorales, sino que se trata de un complejo microambiente tumoral (tumor microenvironment, TME) conformado por una población celular heterogénea, factores solubles y componentes de la matriz extracelular (Extracellular matrix, ECM), que posee evidentes influencias en comportamientos agresivos del tumor. Concretamente, los fibroblastos asociados al cáncer (cancer associated fibroblasts, CAFs) son uno de los mayores componentes de éste TME, realizando una gran variedad de funciones pro-tumorogénicas ampliamente implicadas en el desarrollo y progresión tumoral. Las mutaciones de pérdida de función de ARID1A (dominio de interacción rico en AT de la proteína A1) acompañadas de una pérdida de expresión de proteína, son frecuentemente observadas en los CE. Sin embargo, los mecanismos moleculares ligados a este cambio genético e involucrados en la iniciación, mantenimiento y/o progresión del CE, han permanecido escasamente estudiados y comprendidos.

    En este contexto, esta tesis pretende analizar y entender la función de la perdida de expresión de ARID1A a lo largo del proceso de la tumorogénesis endometrial y su implicación en la activación del TME.

    En este estudio, mediante el empleo de una amplia variedad de modelos in vitro e in vivo, tales como: líneas celulares, cultivos primarios 3D y modelos murinos xenógrafos o transgénicos, se demuestra que la pérdida de ARID1A no es suficiente per se para liderar la iniciación de la tumorogénesis endometrial. Sin embargo, la pérdida de ARID1A en un contexto de CE previamente establecido, promueve la aceleración de la progresión tumoral y el desarrollo de metástasis a través de la sobreexpresión y activación de la histona deacetilasa 6 (HDAC6). Estos niveles incrementados de HDAC6 promueven la proliferación tumoral y la fuga apoptótica, mediante la evasión del punto de control del ciclo celular G2/M y de la vía de señalización del daño al DNA ATM/ATR. Además, también induce la promoción de programas de transición epitelio mesénquima (epithelial mesenchymal transition, EMT), mediante la hiperactivación de la vía de las MAPK. En concordancia con estos resultados, la inhibición de HDAC6, puede reestablecer la vulnerabilidad apoptótica y revertir los fenotipos migratorios e invasivos de las células de CE con alteraciones de ARID1A. Estos resultados indican que la inhibición de la actividad de HDAC6 es una potencial estrategia terapéutica para las pacientes que sufren CE con mutaciones en ARID1A diagnosticadas en estadios avanzados.

    Además, en esta tesis también se describe que las células de CE con pérdida de ARID1A, por medio de la secreción de CXCL16 y la consecuente activación del eje CXCR6/CXCL16, poseen la capacidad de promover la activación del TME. Afectando tanto a la agresividad de las células tumorales vecinas con expresión salvaje de ARID1A, como al reclutamiento y activación de las células estromales. Estos resultados quedan corroborados con el hecho de que tanto la inhibición de CXCL16, como la inhibición de CXCR6, puede revertir los efectos observados en las células tumorales y estromales. Estas observaciones sitúan al eje CXCR6/CXCL16 como una novedosa vía terapéutica contra el TME pro-tumorogénico de las pacientes con tumores de CE con alteraciones de ARID1A.