Bridging the gaps between cell stress, mitochondrial dysfunction and lipid metabolism in als cellular pathophysiology

• Autores: Chiara Rossi
• Directores de la Tesis: Manuel Portero Otin (dir. tes.), Reinald Pamplona (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Lleida ( España ) en 2022
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Osta Pinzolas (presid.), Elia Obis Monne (secret.), Silvia Corrochano Sánchez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Salud
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Proteínas
  • Ciencias económicas
    • Economía sectorial
      • Sanidad
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo relacionado con el envejecimiento. Se caracteriza por la pérdida de neuronas motoras superiores o inferiores en la corteza motora y desgaste muscular progresivo. La ELA suele mostrar un inicio focal propagándose a varias regiones del cuerpo; una falla de los músculos respiratorios limita la supervivencia de 2 a 5 años después del inicio de la enfermedad. Las manifestaciones extra-motoras incluyen cambios en el comportamiento, disfunción ejecutiva y problemas de lenguaje. En el 10% de los casos, la ELA es hereditaria con patrón de herencia autosómico dominante (ELA familiar, fALS). El restante 90% se clasifica como ELA esporádica (sALS). Las causas de la ELA son heterogéneas y poco comprendidas. Una de las características mejor establecidas de la ELA es la presencia de agregados proteicos en el citosol de las neuronas motoras. Uno de sus componentes es TDP-43, una ribonucleoproteína deslocalizada, hiperfosforilada y fragmentada en el citoplasma celular. Otras proteínas, como ERK, JUN y REST, muestran reordenamientos similares en otras enfermedades neurodegenerativas.

    Con respecto a TDP-43, no están bien determinadas las causas moleculares de su desregulación, pero diferentes estreses celulares, como el oxidativo, proteasómico, de retículo endoplásmico (RE), osmótico y mitocondrial, podrían contribuir a ello. Sin embargo, la disfunción de TDP-43 solo es un componente de un escenario fisiopatológico más amplio en el que un desequilibrio difuso de la proteostasis interactúa con una variedad de disfunciones mitocondriales y el metabolismo de lípidos.

    Esta tesis pretende aclarar la conexión entre estrés celular, la disfunción mitocondrial y el metabolismo de los lípidos en la ELA. Los resultados muestran como otras proteínas nucleares (p-ERK, p-Jun y REST), además de TDP-43, se deslocalizan debido al estrés celular e interactúan con las mitocondrias, como demostrado por microscopia confocal y su presencia en fracciones subcelulares de un modelo murino para el genotipo TDP-43Q331K. Además, la deslocalización de TDP-43 se relaciona con cambios en genes regulados por REST. Finalmente, las respuestas de diferentes backgrounds genéticos de TDP-43 al estrés metabólico son heterogéneas con respecto a la preservación de la salud mitocondrial, mientras que la acumulación de gotas lipídicas parece ser un rasgo común en diferentes modelos celulares ante varios tipos de estrés. Curiosamente, este no fue el caso de los astrocitos, en los que los factores de estrés testados parecen interferir con la formación de gotas lipídicas. Estos resultados pueden abrir nuevas perspectivas para una mejor caracterización de la fisiopatología de la ELA en relación con el estrés celular y las respuestas específicas al estrés basadas en diferentes mutantes de TDP-43.