Estudi del tgf-b en processos de tumorogènesi i avaluació de la metformina com a potencial fàrmac anticancerígen
- Autores: Anna Ruiz Mitjana
- Directores de la Tesis: Xavier Dolcet Roca (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Lleida ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Oriol Casanovas i Casanovas (presid.), Anna Macià Armengol (secret.), Rebeca Sanz Pamplona (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud por la Universidad de Lleida
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Las vías de señalización intracelular TGF-ß/Smads, PI3K/AKT/mTOR y de las MAPK ERK y p38 son esenciales en la homeostasis celular. Por ello, alteraciones en estas vías están altamente relacionadas con procesos de carcinogénesis. Se ha descrito que en células normales o precancerígenas el TGF-ß tiene funciones de supresión tumoral y, por el contrario, en células tumorales el TGF-ß tiene funciones de promoción tumoral. La vía PI3K/AKT es una de las principales reguladoras de la proliferación celular cuyo importante regulador negativo es el supresor tumoral Pten. Mutaciones en esta vía -ya sea por alguna ganancia de función o debido a la pérdida de Pten- adquieren gran relevancia en el desarrollo de un proceso tumoral. Por último, la vía de las MAPK ERK está principalmente implicada en procesos de crecimiento y proliferación, mientras que la MAPK p38 está principalmente implicada en la transducción de señales de estrés.
En la primera parte de esta tesis se han estudiado las funciones del TGF-ß en células epiteliales de endometrio en función de la polaridad celular provocada por la matriz extracelular. Se ha determinado que el TGF-ß cambia su rol de supresor tumoral a promotor tumoral cuando se pierde la polaridad celular. En la segunda parte de la tesis se ha evaluado la Metformina como potencial anticancerígeno frente a tres entidades tumorales: cáncer de endometrio, próstata y tiroides. La Metformina es un fármaco utilizado mundialmente que tiene la gran ventaja de haber demostrado un perfil de seguridad muy bueno con décadas de uso. Aunque su acción antineoplásica está bien documentada, los mecanismos moleculares y celulares de la acción anticancerígena de la Metformina son todavía controvertidos. En esta tesis se ha estudiado y caracterizado la Metformina en distintos modelos, abordando los mecanismos celulares y moleculares de la actividad antineoplásica in vitro e in vivo. Por una parte se han utilizado líneas celulares de cáncer y por otra parte, se ha utilizado el modelo de ratón deficiente en Pten que desencadena neoplasias de endometrio, próstata y tiroides. En la tercerta y última parte de esta tesis se han estudiado las funciones de SMAD2/3 en endometrio y próstata deficientes en Pten. Hoy en día está ampliamente descrito que en células epiteliales normales la activación de las SMAD desencadenada por el TGF-ß es una vía de supresión tumoral. En esta tesis se ha caracterizado a SMAD2/3 como supresor tumoral en organoides de endometrio y en tejidos de próstata.
En resumen, esta tesis se ha centrado en la caracterización de la vía TGF-ß/Smads en relación a la polaridad celular y procesos neoplásicos y en la Metformina como agente antitumoral.
