DNA damage: on the origin of the photostability of DNAand its response to platination with biheterometallic compounds
- Autores: Francisco Javier Ortín Fernández
- Directores de la Tesis: Inés Corral Pérez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 305
- Tribunal Calificador de la Tesis: Emilio Martínez Nuñez (presid.), Cristina Sanz Sanz (secret.), Giovanni Granucci (voc.), Cristina García Iriepa (voc.), Pedro Braña Coto (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Teórica y Modelización Computacional/Theoretical Chemistry and Computational Modelling por la Universidad Autónoma de Madrid; la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Barcelona; la Universidad de Cantabria; la Universidad de Extremadura; la Universidad de las Illes Balears; la Universidad de Murcia; la Universidad de Oviedo; la Universidad de Sevilla; la Universidad de Vigo; la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea; la Universida
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
Los ácidos nucleicos juegan un rol central codificando las estructuras que conforman cualquier ser vivo. Sus extraordinarias propiedades son las responsables de que los procesos evolutivos hayan elegido esta biomolécula y no otra para almacenar toda información genética. Entre estas propiedades destacan su estabilidad estructural, que les permite adoptar una amplia variedad de conformaciones espaciales sin comprometer su integridad, y su fotoestabilidad, que permite a los cromóforos que los conforman disipar rápidamente la energía potencial que acumulan tras la absorción de luz ultravioleta y difundirla hacia el medio. Ambas propiedades han tenido importantes implicaciones evolutivas, determinando qué nucleobases fueron descartadas de los alfabetos genéticos de los ácidos nucleicos prebióticos. De igual forma, estas propiedades son fundamentales para el correcto funcionamiento de ácidos nucleicos constituidos por nucleobases no canónicas, como es el caso de las estructuras compuestas por el alfabeto genético Hachimoji.
Esta tesis se centra en el estudio de los factores que pueden alterar la estabilidad del ADN en cualquiera de sus dos aspectos centrales. En el caso de la fotoestabilidad, se ha realizado una exploración de las superficies de energía potencial más allá de la región de Franck-Condon que el sistema visitaría tras la promoción de la población a los estados electrónicos excitados brillantes de baja energía. Todos los sistemas analizados son purinas o derivados de purinas, tanto naturales como artificiales, contribuyendo al estudio sistemático de la fotofísica del espacio químico de las purinas y sus derivados. Mediante cálculos ab initio se ha explorado los mecanismos de relajación, estableciendo cuáles son los órdenes de magnitud esperados de los tiempos de desactivación y las principales coordenadas de reacción involucradas en la recuperación del estado fundamental, incluyendo la potencial formación de fotoproductos en los casos en los que esto es plausible. Los resultados obtenidos se han comparado con información experimental disponible en la literatura o que bien fueron facilitados por nuestros colaboradores, el grupo de Carlos Crespo-Hernández de la Case Western Reserve o el grupo de Jinquan Chen de la East Normal China University. Todos nuestros resultados se han recopilados junto a los estudios teóricos y experimentales publicados en la bibliografía para conformar una pequeña revisión de la fotofísica de las purinas.
En cuanto a la estabilidad estructural, se ha simulado mediante dinámicas clásicas el comportamiento en disolución del ADN enlazado a una serie de compuestos pertenecientes a una familia de complejos heterobimetálicos propuestos por nuestros colaboradores del grupo de Ana María González-Vadillo de la Universidad Autónoma de Madrid. Estos compuestos pretenden aprovechar la acción citotóxica y sinérgica entre los dos principales componentes del fármaco: un centro de platino y una unidad de ferroceno. Los esfuerzos de esta tesis se han centrado en proporcionar una estimación cuantitativa de la distorsión generada en un modelo de doble hélice tras la interacción con los fármacos así como una descripción específica de los mecanismos de distorsión. La citotoxicidad, estimada a través de la distorsión inducida en el ADN, es comparada con los ensayos de citotoxicidad realizados por nuestros colaboradores del grupo de Francisco Sanz de la Universidad Autónoma de Madrid. Adicionalmente, se ha descrito la potencial formación de especies reactivas de oxígeno mediada por reacciones redox y de mecanismos asociados al ”oxygen quenching” de la fosforescencia de fotosensibilizadores
- English
Nucleic acids play a key role in the encoding of the genetic information necessary for the development and function of all living organisms. Their exceptional properties, such as structural stability and photostability, are key factors in their evolutionary selection as the primary carriers of genetic information. Structural stability enables nucleic acids to adopt a diverse range of spatial conformations without compromising their integrity, while photostability allows their chromophores to rapidly dissipate towards the environment the excess energy accumulated from UV light absorption, thereby preventing damage. These attributes had significant evolutionary implications, influencing the selection of nucleobases and the exclusion of certain candidates from early genetic alphabets. Moreover, these properties are crucial for the functionality of nucleic acids incorporating non-canonical bases, such as those formed by the Hachimoji genetic alphabet. This thesis investigates factors influencing the stability of DNA, focusing on its two key aspects. The study of the photostability focuses on the excited-state potential energy surfaces beyond the Franck-Condon region upon promotion to the low-lying bright states in purines and their derivatives, both natural and synthetic. Relaxation mechanisms are characterized by means of ab initio calculations, estimating the order of magnitude of the excited state lifetimes and identifying primary reaction coordinates involved in the returning to the ground state, with consideration of photoproduct formation when plausible. Our computational results are compared with experimental data from the literature or facilitated by our collaborators from the groups of Carlos Crespo-Hernández (Case Western Reserve University) and Jinquan Chen (East China Normal University). All our results are compiled along with those from experimental and theoretical studies in the literature, forming a comprehensive review of the photophysics of purines. In terms of structural stability, the interaction of DNA with a series of heterobimetallic complexes proposed as chemotherapeutic agents and developed by Ana María González-Vadillo’s group at Universidad Autónoma de Madrid is explored. These compounds are designed to benefit from the synergistic cytotoxic effects of a platinum center and a ferrocene moiety. Efforts have been focused on the quantification of the imposed distortion in a double-stranded DNA model upon its interaction with the chemotherapeutic agents as well as a specific description of the distortion mechanisms. The expected cytotoxicity of these compounds, which was measured through the distortion imposed on DNA, was compared to experimental essays from Francisco Sanz’s group at Universidad Autónoma de Madrid. Additionally, the potential generation of reactive oxygen species through redox reactions and oxygen quenching of the phosphorescence of photosensitizers is also considered
- español
