Eficacia del tratamiento de la carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal mediante CAR-T cells por vía sistémica y vía intraperitoneal
- Autores: Siyuan Qian Zhang
- Directores de la Tesis: Pedro Villarejo Campos (dir. tes.), Cheng Qian (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Número de páginas: 166
- Tribunal Calificador de la Tesis: Héctor Guadalajara Labajo (presid.), María Isabel Prieto Nieto (secret.), Santiago González Moreno (voc.), Pedro Antonio Cascales Campos (voc.), Álvaro Arjona Sánchez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente del mundo y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer. Su incidencia está aumentado debido a los estilos de vida y, de la misma forma, la edad de aparición se adelanta. Los esfuerzos por controlar esta enfermedad se han centrado fundamentalmente en el diagnóstico precoz para que haya posibilidad de tratamiento curativo. No obstante, al ser una patología tan frecuente, muchos pacientes son diagnosticados en etapas más avanzadas, e incluso cuando la enfermedad está diseminada.
Cuando existe una afectación peritoneal, el pronóstico es infausto y la supervivencia de los pacientes empeora considerablemente. Gran parte de la investigación dirigida al manejo y el tratamiento de la CP se han centrado en optimizar la cirugía y la quimioterapia para aquellos casos en los que están indicados; es decir, en pacientes con enfermedad limitada. Para aquellos pacientes con enfermedad peritoneal diseminada extensa, actualmente no existen opciones terapéuticas curativas y el tratamiento se basa en cirugía y quimioterapia paliativa. En cambio, en los casos donde se puede intentar tratamiento curativo, que consiste en CRS + HIPEC, las supervivencias logradas con este tratamiento continúan siendo bajas.
Por todo ello, es necesario investigar nuevas estrategias terapéuticas para aquellos pacientes que actualmente no son candidatos a tratamiento curativo y para mejorar los resultados del tratamiento actual.
El campo de la inmunoterapia ha desarrollado células CAR-T que han demostrado resultados excelentes en neoplasias hematológicas, incluso superando los logros obtenidos con la terapia actual. Con el objetivo de replicar estos resultados en otros tipos de neoplasias, hemos llevado a cabo un proyecto de investigación donde se pretende analizar y objetivar la eficacia del uso de CAR-T cells dirigidas frente al CEA para el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal administrados por vía intravenosa y por vía intraperitoneal. Se eligen los ratones como animales de investigación por su facilidad de reproducir tumores. Se crea un modelo de ratones con carcinomatosis peritoneal y se analiza su eficacia en eliminar el tumor, la duración de este efecto y la capacidad de proteger frente a futuras recidivas. Para analizar si este efecto tendría repercusión en otros implantes intraabdominales, se crean ratones con implantes peritoneales asociados a implantes hepáticos y esplénicos. Debido a que muchos pacientes pueden presentar metástasis pulmonares, se analiza la eficacia de las CAR-T cells en otro modelo con implantes peritoneales y extraperitoneales. Con el objetivo de estudiar el papel de la administración intraperitoneal y del peritoneo en la acción de las CAR-T cells, se crea un modelo de ratones con tumor únicamente a nivel extraperitoneal, sin asociar implantes peritoneales, y se compara la eficacia en la administración sistémica frente a la intraperitoneal. Por último, se estudia el papel de las CAR-T cells frente a carcinomatosis peritoneal de otro origen (cáncer de páncreas) y frente a otro tipo de antígeno (PSCA).
Los resultados nos muestran que la administración de CAR-T cells es eficaz para eliminar células tumorales en un modelo de carcinomatosis peritoneal aislada, con una clara superioridad para el grupo en el que se administran por vía intraperitoneal. Este efecto también aparece en el modelo de carcinomatosis peritoneal asociado a implantes en órganos intraperitoneales o extraperitoneales. Incluso, en un modelo de implantes extraperitoneales sin enfermedad peritoneal, la administración intraperitoneal logra un mejor control de la enfermedad a distancia. También se confirma la superioridad en la eficacia de la administración intraperitoneal de CAR-T cells en un modelo de carcinomatosis peritoneal de origen pancreático.
En resumen, nuestros hallazgos sugieren que la administración intraperitoneal de CAR-T cells es una vía de administración robusta para el tratamiento efectivo del cáncer
- English
Colorectal cancer is the third most common cancer worldwide and the second leading cause of cancer-related death. Its incidence is increasing due to lifestyle factors, and similarly, the age of onset is advancing. Efforts to control this disease have primarily focused on early diagnosis, to allow for the possibility of curative treatment. However, being such a common condition, many patients are diagnosed at advanced stages, and even when the disease has disseminated.
When there is peritoneal involvement, the prognosis is unfavorable, and patients' survival significantly worsens. Much of the research aimed at managing and treating PC has focused on optimizing surgery and chemotherapy for those cases where they are indicated, which are patients with limited disease. For those patients with extensive disseminated peritoneal disease, currently, there are no curative therapeutic options, and treatment is based on palliative surgery and chemotherapy. However, in cases where curative treatment can be attempted, consisting of CRS + HIPEC, the survival rates achieved with this treatment remain low.
Therefore, it is necessary to investigate new therapeutic approaches for those patients who are currently not candidates for curative treatment and to improve the outcomes of the current treatment.
The field of immunotherapy has developed CAR-T cells that have shown excellent results in hematologic malignancies, even exceeding the achievements obtained with current therapy.
With the aim of replicating these results in other types of malignancies, we have carried out a research study where we intend to analyze and assess the efficacy of using CAR-T cells targeting CEA for the treatment of peritoneal carcinomatosis administered intravenously and intraperitoneally. Mice are chosen as research animals due to their ease of reproducing tumors.
A mouse model with peritoneal carcinomatosis is created, and its efficacy in eliminating the tumor, the duration of this effect, and the ability to protect against future recurrences are analyzed. To examine if this effect would have an impact on other intra-abdominal implants, mice with peritoneal implants associated with hepatic and splenic implants are created. Because many patients may have lung metastases, the efficacy of CAR-T cells is analyzed in another model with peritoneal and extraperitoneal implants. With the aim of studying the role of intraperitoneal administration and the peritoneum in the action of CAR-T cells, a mouse model with tumor only at the extraperitoneal level, without associated peritoneal implants, is created, and efficacy in systemic versus intraperitoneal administration is compared. Finally, the role of CAR-T cells in peritoneal carcinomatosis from another origin (pancreatic cancer) and against another type of antigen (PSCA) is studied.
The results show that the administration of CAR-T cells is effective in eliminating tumor cells in a model of isolated peritoneal carcinomatosis, with a clear superiority for the group in which they are administered intraperitoneally. This effect also appears in the model of peritoneal carcinomatosis associated with implants in intraperitoneal or extraperitoneal organs. Moreover, in a model of extraperitoneal implants without peritoneal disease, intraperitoneal administration achieves better control of distant disease. Furthermore, the superiority in the efficacy of intraperitoneal administration of CAR-T cells is confirmed in a model of peritoneal carcinomatosis of pancreatic origin.
In summary, our findings suggest that intraperitoneal administration of CAR-T cells is a robust delivery route for the effective treatment of cancer
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