Señales de Ca2+ en el retículo sarcoplasmático cardiaco y señales mitocondriales en la isquemia y reperfusión

• Autores: Diana Catalina Alejandra Cely Ortiz
• Directores de la Tesis: Alicia Ramona Mattiazzi (dir. tes.), Ariel Escobar (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de La Plata ( Argentina ) en 2022
• Idioma: español
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  • Tesis en acceso abierto en:  sedici.unlp.edu.ar  doi.org 
• Resumen

  • El infarto de miocardio (IM) constituye una causa principal de morbilidad y mortalidad en los países occidentales (Mozaffarian D, 2016) y en el mundo (OMS, 2020). Ocurre debido a la obstrucción de una arteria coronaria y el consecuente riego sanguíneo insuficiente. Si bien la reperfusión temprana es la mejor estrategia para limitar el tamaño del infarto, la reperfusión por sí misma, induce injuria adicional (Beller, 2001; Piper, Abdallah, & Schäfer, 2004; Garcia-Dorado, Ruiz-Meana, Inserte, Rodriguez-Sinovas, & Piper, 2012). En este escenario, es ampliamente aceptado que, aunque las causas del efecto deletéreo del episodio isquémico seguido de reperfusión son multifactoriales, el manejo alterado del Ca2+ intracelular juega un papel clave en dicha injuria, participando en la producción de arritmias potencialmente letales y muerte celular. A pesar de su enorme importancia, el conocimiento de los mecanismos que determinan la injuria por isquemia y reperfusión (I/R) es todavía incompleto.

    En nuestro laboratorio, se ha descripto el rol dual de la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) en la I/R: beneficioso en la I/R reversible, o corazón atontado, caracterizado por una disfunción post-isquémica completamente reversible (Said, y otros, 2003) y perjudicial en la I/R irreversible, con daño cardiaco y muerte celular por necrosis y apoptosis (Salas, y otros, 2010; Di Carlo, y otros, 2014). En experimentos previos también se ha descripto una liberación súbita de Ca2+ proveniente del retículo sarcoplasmático (RS) al inicio de la reperfusión (Valverde, y otros, 2010).

    También se ha demostrado en nuestro y otros laboratorios que la pérdida de Ca2+ a través de los receptores de rianodina (RyR2) del RS, constituye un factor principal tanto en la propensión a arritmias como en la producción de apoptosis y necrosis en la I/R (Salas, y otros, 2010; Van Oort, y otros, 2010; Said M. , y otros, 2011; Di Carlo, y otros, 2014; Mazzocchi, y otros, 2016). Esta pérdida de Ca2+ puede ocurrir por alteración de los RyR2 y/o por aumento del secuestro de Ca2+ y contenido de Ca2+ del RS. Si bien el rol deletéreo de la alteración de los RyR2 ha sido bien establecido, los estudios son contradictorios acerca de si el aumento del secuestro de Ca2+ por el RS resulta beneficioso o perjudicial tanto en el escenario de la I/R como de cualquier condición de sobrecarga de Ca2+, se asocie o no con una alteración de los RyR2 (Cross HR, 2003; Del Monte, y otros, 2004; Yang Y, 2006; Talukder MA, 2007; Zhou X, 2007; Nicolaou P, 2009; Stokke MK, 2010; Kho C, 2015; Valverde, y otros, 2019). Uno de los factores determinantes del daño miocárdico puede ser la capacidad de la mitocondria de manejar el exceso de Ca2+ que libera el RS al inicio de la reperfusión.

    En el presente trabajo, se realizaron experimentos en ratones genéticamente modificados en distintas proteínas que intervienen en el manejo del Ca2+, a fin de explorar fundamentalmente el rol del aumento del secuestro de Ca2+ en el daño miocárdico durante la I/R, con especial énfasis en el estudio de la función mitocondrial, estudio que no habíamos abordado previamente en forma directa.

    En conjunto, estos experimentos demuestran que el infarto producido por I/R se asocia íntimamente a una disfunción mitocondrial debida a la pérdida de Ca2+ por el RS. Los resultados sugieren además que el aumento del secuestro de Ca2+ por el RS, lejos de proteger al corazón, exacerba dicho daño y no podría ser usado como una herramienta terapéutica. Aunque ha sido demostrada su utilidad terapéutica para la prevención de arritmias, como las que ocurren en reperfusión (Hüser, Bers, & Blatter, 1998; Del Monte, y otros, 2004; Kawase & Hajjar, 2008; Prunier, y otros, 2008; Bai, y otros, 2013; Valverde, y otros, 2019; Sato, Uchinoumi, & Bers, 2021) o para mejorar la contractilidad disminuida en la insuficiencia cardíaca (Hulot JS, 2016), constituye un arma de doble filo, sobre todo cuando hay alteración de la función de los RyR2 (Valverde & Mattiazzi, 2022), ya que exacerba el daño miocárdico y la disfunción mitocondrial como se demuestra en este trabajo.

    En cuanto a la importancia del peso relativo de la pérdida y el secuestro de Ca del y por el RS en el daño miocárdico por I/R, si bien los resultados indican que la pérdida de Ca2+ por los RyR2 disfuncionales es el principal responsable del daño miocárdico observado, como ya se discutió, dicha pérdida debe coexistir con un secuestro aumentado, que permita la recarga del RS.