Arrhythmogenic and molecular mechanisms of short QT syndrome type 3

• Autores: Ana Isabel Moreno Manuel
• Directores de la Tesis: José Jalife (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 218
• Títulos paralelos:
  • Mecanismos arritmogénicos del síndrome de QT corto Tipo 3
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ricardo Caballero Collado (presid.), Carmen Delgado Canencia (secret.), Hugues Abriel (voc.), Juan Jiménez Jáimez (voc.), Marta Pérez Hernández Duran (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Física
    • Química física
      • Intercambio iónico
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Fisiología humana
      • Fisiología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El Síndrome de QT C orto Tipo 3 ( del inglés, SQTS3) e s una c analopatía arritmogénica r ara causada por mutaciones de ganancia de función en K CNJ2 , gen que codifica el canal d e potasio rectificador Kir2.1 responsable de la corriente repolarizante I K 1 . S us principales características son la abreviación del intervalo QT del electrocardiograma ( ECG) y las arritmias severas. P or s u reciente descripción y su letalidad, no hay i ndividuos suficientes para ensayos clínicos, por lo que se requieren modelos animales.

    El objetivo central d e mi proyecto de Tesis fue incrementar el entendimiento del SQTS3 i nvestigando sus mecanismos electrofisiológicos y arritmogénicos. Est á c aracterizado por l a expresividad variable, lo que me condujo a hipotetizar que el fenotipo de los pacientes d epende del mecanismo de ganancia de función subyacente a cada mutación específica.

    E mpleé modelos murinos que expresan tres mutaciones c ausales de l SQTS3 (Kir2.1D 172N , Kir2.1 E 299V y Kir2.1 M 301K ). Las dos últimas se identificaron en pacientes con la a breviación de QT más extrema nunca descrita. T ales modelos presen t aron el i ntervalo Q T significativamente acortado, recapitulando el fenotipo eléctrico de los pacientes. C ada m odelo presentó una inducibilidad específica . A nimales Kir2.1 D 172N presentaron el f enotipo más leve; los Kir2.1 E 299V dispararon arritmias auriculares, mientras que ratones Kir2.1 M 301K m anifestaron eventos ventriculares severos. Con p atch -clamp r egistramos p otenciales de acción e xtremadamente cortos e n cardiomiocitos Kir2.1 E 299V y Kir2.1 M 301K p or l a ausencia de rectificación de la IK 1 y su c onsecuente i ncremento a voltajes m ayores d e -8 0mV. La interacción de Kir2.1 con otras proteínas contribuye a las manifestaciones c ardíacas de cada subtipo de SQTS3. Destacamos la interacción funcional de Kir2.1 con el canal de sodio cardíaco dependiente de voltaje Na V 1.5, responsable de I N a . Por un lado, Kir2.1 E 299V i ncrementó la IN a e n fibras de Purkinje y modificó su activación e i nactivación, aumentando la excitabilidad ventricular y protegiendo los ventrículos de las arritmias. Por otro, Kir2.1 M 301K r edujo la disp onibilidad de Na V 1.5, reduciendo la I N a y la e xcitabilidad cardíaca. Con todo, mi investigación ha servido para mejorar el e ntendimiento del SQTS3, y así demostrar que sus manifestaciones cardíacas son d ependientes de mecanismos moleculares específicos producidos por cada mutación. A demás, comp r obamos que l a isoprenalina y la poliamina espermina fueron capaces de prolongar el intervalo QT de los modelos de SQTS3, sin alterar otros parámetros del ECG, p or lo que mis resultados podrían contribuir a la identi ficación de nuevos fármacos a ntiarrítmicos para tratar una enfermedad que actualmente carece de terapia definida

  • English

    Short QT Syndrome Type 3 (SQTS3) is a rare arrhythmogenic c hannelopathy c aused by g ain -of -f unction mutations in K CNJ2 , the gene coding the inward rectifier potassium c hannel Kir2.1 r esponsible for the repolarizing current IK 1 . T he main characteristics of S QTS3 are s ubstantial abbreviation of the QT interval on the electrocardiogram (ECG ) a nd life -t hreatening arrhythmias. D ue to its recent description and lethality, th ere are not e nough i ndividuals f or clinical trials, so a nimal models are highly needed and desirable.

    T he main objective of my T h esis project was to enhance t he u nderstanding of S QTS3 b y i nvestigati ng its electrophysiologic and arrhythmogenic mechanisms . It i s characterized b y variable e xpressivity , which led me to test the hypothesis that t he phenotype d epend s o n t he s pecific gain -of -f unction mechanisms triggered by each mutation .

    I u sed i n-vivo m ouse m odel s of t hree different pathogenic SQTS3 mutations (Kir2.1D 172N , Kir2.1 E 299V a nd Kir2.1 M 301K ). T h e last two were identified in patients presenting with the m ost extremely abbreviated QT intervals described in the literature. O n ECG, t he QT i nterval was significantly s hortened i n all S QTS3 models, recapitulating the electrical p henotype of the patients . Intracardiac stimulation showed variable i nducibility among S QTS3 subtypes . Kir2.1 D 172N a nimals presented the mildest phenotype, but Kir2.1 E 299V mice manifested atrial -s pecific arrhythmias, w hereas Kir2.1 M 301K mice presented t he most s evere v entricular episodes . Patch-clamping demonstrated extremely abbreviated action p otentials in Kir2.1 E 299V a nd Kir2.1 M 301K c ardiomyocytes due to lack of inward -g oing r ectification and increased IK 1 at voltages positive to -8 0mV. T he specific interaction of Kir2.1 with other proteins c ontributed to t he e xplicit cardiac m anifestations in each S QTS3 mouse m odel . Among these, t he f unctional i nteractions of Kir2.1 with the v oltage -g ated c ardiac s odium channel Na V 1.5 r esponsible for IN a stand out . O n one hand, Kir2.1 E 299V i ncrease d IN a i n Purkinje fibers and s hift e d v entricular IN a a ctivation and i nactivation, increasing the excitability a nd protect i ng t he ventricle against arrhythmia. O n the other, Kir2.1 M 301K r educed the availability of NaV 1.5, reducing I N a d ensity a nd c ardiac excitability. Altogether, m y research s erved to i mprove the understanding of S QTS3 , and to demonstrate that its cardiac manifestations are different depending on the s pecific molecular defects produced by each mutation. M oreover, isopr e naline a nd s permine demonstrated to be effective in prolonging the QT interval of SQTS3 models, without altering other ECG parameters , so m y results m ay c ontribute to identify n ovel a ntiarrhythmic drugs i n an inheritable c ardiac disease with n o defined therapy