Radiobiological studies for proton therapy: dose verification, relative biological effectiveness and combination with immunotherapy
- Autores: Marta Ibañez Moragues
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Morcillo Alonso (dir. tes.), José Manuel Pérez Morales (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 204
- Títulos paralelos:
- Estudios de radiobiología para protonterapia: verificación de dosis, eficacia biológica relativa y combinación con inmunoterapia
- Tribunal Calificador de la Tesis: Yolanda Prezado Alonso (presid.), Daniel Sánchez Parcerisa (secret.), Alegría Montoro Pastor (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
La protonterapia es una técnica de radioterapia que utiliza protones para el tratamiento del cáncer. Su deposición específica de energía en profundidad, conocida como pico de Bragg, permite alcanzar el tejido tumoral mientras que dispersa los tejidos sanos circundantes. El tratamiento se basa en el uso de la Eficacia Biológica Relativa (RBE), un factor que relaciona la dosis absorbida necesaria con una radiación estudiada (protones) para producir el mismo efecto biológico que una radiación de referencia (fotones). Actualmente, un valor fijo de RBE de 1.1 es usado clínicamente en protonterapia a pesar de que la RBE varía con propiedades cómo el tipo de tumor, el nivel de dosis y la transferencia lineal de energía (LET). La LET determina el tipo de trayectorias que depositan la energía de los protones y cambia a lo largo de la curva de Bragg, siendo mayor justo después del pico. Esto produce una RBE mayor en esta zona, eventualmente alcanzando tejidos sanos. Se están realizando investigaciones para mejorar la protonterapia en este sentido. Esta tesis aborda tres perspectivas diferentes: la verificación del rango de los protones, la dependencia del la RBE con la LET y el tratamiento combinado con inmunoterapia. En primer lugar, verificar el alcance de los protones en pacientes y superar las incertidumbres del pico de Bragg es esencial para garantizar la precisión de esta técnica. En esta parte, se desarrolló una nanopartícula de óxido de hierro dopada con zinc (IONP@Zn-cit). Se comprobó su citotoxicidad y el efecto sobre la muerte celular clonogénica tras irradiación con rayos X en células U251. Por último, la biodistribución de las nanopartículas marcadas con 67Ga (67Ga-IONP@Zn-cit) fue evaluada en un modelo de ratón U251 de glioblastoma. Los resultados sugieren la posibilidad de utilizar nanopartículas de Zn como agentes activables por protones para verificar el alcance mediante detección de prompt-gammas y afrontar los retos de esta detección en una situación biológica específica. En segundo lugar, se evaluó el uso de fotones de 250 kV y 6 MV como radiación de referencia en la RBE en cinco líneas celulares humanas y murinas (A549, U251, V79, 4T1.2 y Renca) mediante el ensayo clonogénico. Los resultados mostraron cómo las distintas variables (procedimientos, energías y tasas de dosis) afectaban de forma diferente a cada línea celular. Además, el efecto de diferentes LETs de protones fue probado en la línea celular radioresistente Renca, mostrando una alta dependencia de la supervivencia con la LET para estas celulas, alcanzando valores de RBE de 3 detrás del pico de Bragg. La tercera estrategia fue el uso de un anticuerpo con efectos inmunoestimulantes, anti-PD-L1, para combinarlo con radioterapia. Se estudió el impacto tanto sobre el crecimiento tumoral como sobre el sistema inmunitario en un modelo de ratón de adenocarcinoma renal (Renca) tras la irradiación con rayos X y protones. Los resultados obtenidos señalan la necesidad de realizar más investigaciones preclínicas para comprender mejor cómo afecta la terapia de protones al microentorno tumoral y cómo podrían aprovecharse estas técnicas, incluido el uso de un RBE variable y nanopartículas para verificar el rango, con el fin de lograr los mejores resultados para los pacientes
- English
Proton therapy is a radiotherapy technique that uses protons for cancer treatment. Their specific deposition of energy at depth, known as Bragg peak, permits achieving the tumor tissue while spreading the surrounding healthy tissues. Treatment is based on the use of the Relative Biological Effectiveness (RBE), a factor that relates the absorbed dose needed with a studied radiation (protons) to produce the same biological effect as a reference radiation (photons). Currently, a fixed RBE of 1.1 is used clinically in proton therapy even though the RBE varies with properties such as tumor type, dose level and linear energy transfer (LET). LET determines the type of tracks that deposit the energy of the protons and changes through the Bragg curve, being higher just beyond the peak. This produces a higher RBE in this area, eventually reaching healthy tissues. Investigations are being performed to improve proton therapy in this sense. This thesis addresses three different perspectives: proton range verification, the dependence of RBE on LET and the combined treatment with immunotherapy. First, verifying the proton range in patients and overcoming the uncertainties on the Bragg Peak is essential for ensuring the accuracy of this technique. In this part, a zinc-doped iron oxide nanoparticle (IONP@Zn-cit) was developed. We tested their cytotoxicity and the effect on clonogenic cell death after X-ray irradiation in U251 cells. Finally, the biodistribution of the 67Ga radiolabeled nanoparticles (67Ga-IONP@Zn-cit) was evaluated in a U251 glioblastoma mouse model. The results suggest the possibility of using Zn nanoparticles as proton-activatable agents to verify the range by prompt gamma detection and to face the challenges of prompt gamma detection in a specific biological situation. Secondly, the use of 250 kV and 6 MV photons as reference radiation in RBE was evaluated in five different human and murine cell lines (A549, U251, V79, 4T1.2 and Renca) using the clonogenic assay. The results showed how different variables (technical procedures, energies and dose rates) affected each cell line differently. Moreover, the effect of different LETs of protons was tested in the radioresistant Renca cell line, showing a high dependence on survival with LET for these cells, reaching RBE values of 3 beyond the Bragg Peak. The third strategy was the use of an antibody with immunostimulatory effects, anti-PD-L1, to be combined with radiotherapy. The impact on both tumor growth and the immune system in a renal adenocarcinoma (Renca) mouse model after X-ray and proton irradiation was studied. The results obtained point out the need for more preclinical research to better understand how proton therapy affects the tumor microenvironment and how these techniques, including the use of a variable RBE and nanoparticles for range verification, could be exploited to achieve the best outcomes for patients
- español
