Mecanismes associats al desenvolupament de la caquèxia en estats patològics

• Autores: Maria Teresa Figueras Polo
• Directores de la Tesis: Josep Ma. Argilés Huguet (dir. tes.), Neus Carbó Carbó (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2005
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Zorzano Olarte (presid.), M. Teresa Quiles Pérez (secret.), Paola Costelli (voc.), Marta Llovera i Tomàs (voc.), Javier Casado Francisco (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Durant certes situacions catabòliques, com el càncer o la sèpsia entre daltres, es dóna un fet comú que és la pèrdua de massa muscular. En el nostre grup dinvestigació sha estudiat en profunditat el desgast muscular associat a la síndrome de la caquèxia. Així, sha identificat el sistema proteolític dependent dATP i ubiquitina com a mecanisme que participa en lactivació de la proteòlisi muscular. A més, shan identificat determinades citocines, particularment el TNF-alfa, elements promotors del desenvolupament de la síndrome de la caquèxia cancerosa.

    Lobjectiu daquesta tesi doctoral ha estat aprofundir en el coneixement dels mecanismes responsables de la pèrdua de massa muscular en diversos estats patològics. En concret, el paper del TNF-alfa en la caquèxia cancerosa, sèpsia i MPOC (malaltia pulmonar obstructiva crònica) i el possible potencial terapèutic de la citocina anabòlica IL-15.

    Les aproximacions experimentals utilitzades han estat les següents: duna banda, per lestudi de la caquèxia cancerosa, vàrem utilitzar el model tumoral de lhepatoma ascític Yoshida AH-130 en rata, i biòpsies musculars de pacients amb càncer de pàncrees. Per altra banda, també shan utilitzat biòpsies musculars de malalts MPOC. Així mateix, es va emprar un model de sèpsia en rata.

    Daquest estudi es va concloure:

    1. En la síndrome de la caquexia sobserva una pèrdua de proteïna muscular alhora que un procés apoptòtic actiu mesurat com a fragmentació del DNA. Aquest darrer fet ha estat demostrat en dues situacions patològiques on es dóna aquesta síndrome: càncer (model de lhepatoma Yoshida AH-130 i càncer de pàncrees humà) i sèpsia.

    2. El TNF-alfa està implicat en la inducció de lapoptosi en múscul esquelètic donat que el tractament amb rolipram reverteix parcialment la fragmentació del DNA observada en rates sèptiques.

    3. Laugment de lexpressió muscular dels receptors de TNF-alfa així com lincrement de la relació Bax/Bcl-2 (detectat en càncer experimental) serien mecanismes implicats en la inducció de lapoptosi i indicarien una major sensibilitat del múscul esquelètic a les accions catabòliques del TNF-alfa.

    4. En el model experimental de caquèxia cancerosa sobserva un increment de la carbonilació de proteïna muscular, alhora que un augment en el contingut de iNOS i de les UCPs. Aquests fets posen de manifest que el múscul esquelètic pateix estrés oxidatiu durant el procés de caquèxia.

    5. Els malalts MPOC presenten uns nivells musculars de glutatió reduït (GSH) inferiors als individus sans, fet que és més acusat a mesura que disminueix líndex de massa corporal. En aquests malalts sobserva un augment de lexpressió muscular de la gamma-GCS que podria actuar com a mecanisme compensatori dels baixos nivells de GSH. Lestrés oxidatiu muscular detectat en malalts MPOC podria ser el responsable de laugment de lexpressió gènica de TNF-alfa observada a múscul esquelètic.

    6. En individus sans, el programa dentrenament millora el seu estat rèdox muscular mentre que en malalts MPOC no es millora sino que lestrés oxidatiu muscular és més acusat.

    7. La IL-15 es comporta clarament com una citocina anabòlica a nivell de múscul esquelètic exercint les següents accions: reverteix la degradació proteica i bloqueja lapoptosi.

    8. Els mecanismes associats a les accions terapèutiques de la IL-15 es podrien explicar a nivell de la normalització de lexpressió dels receptors de TNF-alfa i a la inhibició de lactivació del sistema proteolític dependent dATP i ubiquitina a múscul esquelètic alhora que disminueix la proteïna iNOS i augmenta lexpressió de UCP2 i UCP3 contrarrestant lestrés oxidatiu en aquest teixit.