Polimorfismos de los genes moduladores de la respuesta inmune como predictores de recaida en los pacientes con mieloma multiple
- Autores: Yolanda González Montes
- Directores de la Tesis: David Gallardo Giralt (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Girona ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Bargay Lleonart (presid.), Lurdes Zamora Plana (secret.), Eugenia Abella (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina y Salud por la Universidad de Girona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
- español
El mieloma múltiple (MM) continúa siendo una enfermedad incurable a pesar de la incorporación de nuevas terapias. La historia natural del MM es la recaída después de los sucesivos tratamientos debido a la reaparición del tumor a partir de la enfermedad residual que no ha podido ser erradicada viendo reducida su esperanza de vida de forma significativa. Durante la progresión del MM, se producen defectos de la inmunidad celular y humoral que contribuyen al escape de la célula tumoral del control inmune natural. El sistema inmune es un potente mecanismo de defensa contra el cáncer, es capaz de reconocer y destruir las células premalignas antes de que los tumores se formen (la vigilancia inmune). La respuesta inmune adaptativa está estrechamente regulada por múltiples vías coestimuladoras e inhibitorias. El equilibrio entre señales de co-estimulación y de inhibición, puntos de control inmunológico, determina la funcionalidad de las células T durante la inmunidad y la tolerancia.
Hasta la fecha se dispone de muy pocos datos sobre el papel del sistema inmune para la prevención o el control de la recidiva tumoral en los pacientes con MM. En este contexto, en esta tesis exploramos los polimorfismos (SNPs) de genes que codifican moléculas de coestimulación/inhibición de la respuesta inmune y evaluamos su impacto en la supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP).
En el primer trabajo que compone la tesis, se han analizado retrospectivamente polimorfismos genéticos de CTLA4 (rs231775 y rs733618), BTLA (rs9288953), CD28 (rs3116496), PD-1 (rs36084323 y rs11568821) y LAG-3 (rs870849) en 239 pacientes con MM de nuevo diagnóstico. Los pacientes con genotipo CTLA4 rs231775 AA/AG mostraron una media de SLP significativamente menor que los pacientes portadores del genotipo GG, siendo más evidente este efecto negativo en los pacientes que han recibido un trasplante autólogo (auto-TPH). Nuestros resultados sugieren que la presencia de genotipos específicos en el gen de CTLA4 puede identificar pacientes con alto riesgo de progresión precoz. Este polimorfismo podría ser potencialmente usado como un biomarcador pronóstico.
El segundo trabajo se ha centrado en el análisis de las variantes genéticas del gen de CD200. Varios estudios han demostrado que la sobre-expresión de CD200 en la célula plasmática tumoral se asocia a una peor supervivencia, sin embargo, no hay estudios que correlacionen variantes genéticas del gen de CD200 con supervivencia en pacientes con MM. Se han analizado retrospectivamente polimorfismos genéticos de CD200 (rs1131199 y rs2272022) en 291 pacientes con MM de nuevo diagnóstico. No se observaron diferencias de expresión de CD200 en las células plasmáticas entre los diferentes genotipos para cada uno de los polimorfismos estudiados. Los pacientes con genotipo CD200 rs1131199 GG mostraron una media de SG - 34 - significativamente menor que los pacientes portadores del genotipo CC+CG. Este efecto es especialmente detectado en los pacientes que no recibieron un auto-TPH. En estos pacientes, el genotipo CD200 rs1131199 GG influye negativamente en la mortalidad no relacionada con la progresión principalmente la debida a las infecciones. Este polimorfismo potencialmente identificaría pacientes de alto riesgo de mortalidad asociada a las infecciones.
- English
Multiple myeloma (MM) remains an incurable disease despite the incorporation of new therapies. The natural history of disease is of the relapse following treatments due to the re-emergence of the tumour from residual disease that cannot be eradicated, significantly reducing the life expectancy of these patients. Cellular and humoral immune impairment is a feature of MM evolution, allowing neoplastic plasma cells to escape from natural immune surveillance. The immune system is a powerful defense mechanism against cancer; it can recognize and attack premalignant cells before tumours develop (immune surveillance). The adaptive immune response is regulated by multiple co-stimulatory and co-inhibitory signaling pathways. The balance between co-stimulatory and co-inhibitory signals, immune checkpoints, determines the functionally of T cells during immunity and tolerance. However, few data are available concerning the role of immune surveillance in preventing o controlling myeloma relapse in patients with MM. In this direction, we explored the polymorphisms (SNPs) of genes that encode co-stimulatory/inhibitory molecules of the immune response and evaluated their impact on overall survival (OS) and progression free survival (PFS). In the first study, we retrospectively analysed polymorphisms of CTLA4 (rs231775 and rs733618), BTLA (rs9288953), CD28 (rs3116496), PD-1 (rs36084323 and rs11568821) y LAG-3 (rs870849) genes in 239 patients with newly diagnosed MM. Patients with a CTLA4 rs231775 AA/AG genotype showed a median PFS significantly lower than those with GG genotype, this negative effect was especially evident in patients who have received an autologous transplant. Our results suggest that the CTLA4 genotype may identify patients with earlier progression of MM. This polymorphism could potentially be used as a prognostic biomarker. In the second study, we focused on the analysis of genetic variants of CD200. Several studies have shown that overexpression of CD200 in MM cells is associated with worse survival, however there are not data concerning the correlation between genetic variants of CD200 and survival in patients with MM. We retrospectively analysed the clinical impact of the of CD200 genotype (rs1131199 and rs2272022) in 291 patients with newly diagnosed MM. We did not find any significant difference of expression of CD200 in the MM cells between the different genotypes for each polymorphism studied. Patients with a CD200 rs1131199 GG genotype showed a median OS significantly lower than those with CC+CG genotype. This effect was specially detected in patients not receiving an auto-TPH. In these patients, the rs1131199 GG genotype negatively influenced in the mortality not related with the progression of MM mainly due to infections events. This polymorphism could potentially identify patients at high risk of mortality associated with infections.
- español
