Potencials dianes farmacològiques pel tractament de la resistència a la insulina i la hipertròfia cardíaca

• Autores: Ana Planavila Porta
• Directores de la Tesis: Manuel Vázquez Carrera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2005
• Idioma: catalán
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Les alteracions en el metabolisme dels àcids grassos estan implicades tant en laparició de la hipertròfia cardíaca com de la resistència a la insulina, encara que els mecanismes responsables són poc coneguts.

    Per aquesta raó, lobjectiu general daquesta tesi doctoral ha estat aprofundir en el coneixement dels mecanismes responsables de laparició daquestes dues patologies, així com els efectes de diferents fàrmacs sobre la hipertròfia cardíaca i la resistència a la insulina. Per a la consecució daquest objectiu general shan realitzat una sèrie destudis amb els següents objectius específics:

    I. Determinar els efectes que produeix lactivació de NF-kappaB durant la hipertròfia cardíaca sobre lexpressió dels gens implicats en el metabolisme dels àcids grassos i lefecte produit pels inhibidors daquest factor de transcripció.

    II. Avaluar si lactivador de PPAR-beta/delta, L-165041, és capaç de revertir la hipertròfia cardíaca en cardiomiòcits neonatals, i en cas que així sigui, determinar el mecanisme responsable.

    III. Examinar nous mecanismes potencials a través dels quals lactivació de NF-kappaB afecta lacció dels PPARs en un model de rates amb constricció de la aorta abdominal que desenvolupen hipertròfia cardíaca i determinar lefecte del tractament amb estatines en aquest model.

    IV. Estudiar lefecte de les estatines sobre lactivitat de PPAR-beta/delta en cèllules H9c2 estimulades amb LPS i la possible participació del cofactor PGC-1 en aquest procés.

    V. Determinar si el tractament amb inhibidors de NF-kappaB afecta a la via Akt-GSK3-beta implicada en laparició de la hipertròfia cardíaca.

    VI. Examinar els efectes de lHTB sobre la hipertròfia induïda per fenilefrina en cardiomiòcits neonatals i del triflusal en un model de rates amb constricció de la aorta abdominal.

    VII. Estudiar com el tractament amb troglitazona afecta a lexpressió de lAkt i a lactivitat dAMPK al múscul esquelètic i la seva implicació en els efectes daquest fàrmac sobre el metabolisme dels àcids grassos i la glucosa.

    Els resultats obtinguts semblen indicar que lactivació del factor NF-kappaB durant la hipertròfia cardíaca redueix lactivitat de PPAR-beta/delta tant "in vivo" com "in vitro", a través dun mecanisme que implica la interacció entre la subunitat p65 de NF-kappa-B i PPARbeta/delta. Daltra banda lactivació de PPARbeta/delta amb un agonista selectiu inhibeix la hipertròfia cardíaca induïda per fenilefrina en cardiomiòcits neonatals. Aquest tractament també inhibeix lactivació de NF-kappaB induïda per LPS a través dun mecanisme que implica la interacció física entre aquest subtipus de PPAR i la subunitat p65 de NF-kappaB.

    Pel que fa al tractament amb atorvastatina, podem concloure que la reducció de loxidació dels àcids grassos observada durant la hipertròfia cardíaca, sembla ser el resultat de la reducció tant dels nivells de PPAR-alfa com de PPAR-beta/delta i de la interacció dels dos subtipus de PPAR i p65. Aquests canvis es reverteixen després del tractament amb atorvastatina. A més, lactivació de NF-kappaB induïda per LPS redueix lexpressió de la PGC-1. Aquest fet disminueix la interacció daquest coactivador i PPAR-beta/delta provocant un descens en lexpressió dels gens implicats en loxidació dels àcids grassos. Aquests canvis es reverteixen en presència dinhibidors de NF-kappaB com latorvastatina i el partenolide. Finalment, latorvastatina inhibeix lactivació de la via Akt/GSK3-beta per estímuls hipertròfics, a través dun mecanisme que implica la supressió de lactivitat NF-kappaB.

    Finalment, el triflusal, i el seu metabòlit actiu HTB, eviten la hipertròfia cardíaca tant in vitro com in vivo a través de la inhibició de NF-kappaB.

    En els resultats de resistència a la insulina, sembla que el tractament amb troglitazona incrementa lexpressió de la proteïna Akt en múscul esquelètic, a través de la reducció dels nivells intracellulars de ceramides.

    "ENGLISH ABSTRACT:

    Cardiac hypertrophy is a response of the heart to a wide range of extrinsic stimuli, such as arterial hypertension, valvular heart disease, myocardial infarction, and cardiomyopathy. Although this process is initially compensatory for an increase workload, its prolongation frequently results in congestive heart failure, arrhythmia, and sudden death. Among the signal transduction pathways involved in the hypertrophic growth of the myocardium, the nuclear factor (NF)-kappaB signaling pathway plays a pivotal role, since it has been shown that NF-kappaB inhibition blocks or attenuates the hypertrophic response of cultured cardiac myocytes. In addition, cardiac hypertrophy is associated with an increase in glucose utilization and a decrease in fatty acid oxidation, which is characteristic of fetal heart. Defects in mitochondrial fatty acid oxidation enzymes cause childhood hypertrophic cardiomyopathy, and perturbation of fatty acid oxidation in animal models causes cardiac hypertrophy, demonstrating that substrate utilization is important in the pathogenesis of hypertrophy.

    In this work we demonstrate that activation of PPARbeta/delta by the specific ligand L-165041, atorvastatin and triflusal inhibits cardiac hypertrophy.

    On the other hand, insulin resistance is a common metabolic abnormality associated with obesity, hypertension and type 2 diabetes mellitus. Skeletal muscle accounts for the majority of insulin-stimulated glucose utilization and is, therefore, the major site of insulin resistance. During the development of insulin resistance in skeletal muscle an impairment of glucose utilization and insulin sensitivity has been related to the presence of increased availability of certain lipid-derived second messengers, such as ceramides, which can attenuate several insulin signaling pathways leading to insulin resistance. Thiazolidinediones (ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone and troglitazone) are oral antidiabetic agents that improve insulin sensitivity and glucose homeostasis in type 2 diabetic patients as well as in various animal models of diabetes and obesity.

    The findings obtained implicate ceramide as an important intermediate in the regulation of Akt after troglitazone treatment and suggest that prior thiazolidinedione treatment may preserve or delay the onset of insulin resistance by increasing Akt in skeletal muscle. "