Desarrollo galénico y evaluación de formulaciones multicomponente para autoinyectores contra agentes químicos de guerra (neurotóxicos)
- Autores: Mª José Rodríguez Fernández
- Directores de la Tesis: Dolores Remedios Serrano López (dir. tes.), Juan José Torrado Durán (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
- Idioma: español
- Número de páginas: 175
- Tribunal Calificador de la Tesis: Emilia María Barcia Hernández (presid.), Paloma de la Torre Iglesias (secret.), Alejandro Blasco Barbero (voc.), Jesús Molpeceres García del Pozo (voc.), Antonio Juberías Sánchez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
- Resumen
- español
En estos últimos años la posibilidad de exposición a agentes químicos de guerra, en particular a agentes neurotóxicos, no es algo tan improbable (operaciones militares como los ataques de Siria en 2013 o el caso Navalni en 2020).
El tratamiento frente a intoxicaciones por organofosforados ha sido tema de estudio durante décadas.
La terapia más efectiva durante años se ha basado en un componente antimuscarínico como la atropina para disminuir los efectos colinérgicos, usada conjuntamente con la administración de una oxima que sea lo suficiente nucleofílica para reactivar la acetilcolinesterasa, como pralidoxima, obidoxima o HI-6, y un tercer compuesto del grupo de las benzodiacepinas para contrarrestar las convulsiones sobre el sistema nervioso central como el diazepam o el midazolam.
En España, desde la década de los 90, se dispone de un sistema autoinyector que contiene atropina y oxima, y en 2015 se amplió con uno nuevo de benzodiacepinas, debiéndose administrar ambos autoinyectores en caso de intoxicaciones agudas por agentes neurotóxicos. En otros países, también se ha intentado desarrollar autoinyectores multicomponentes con tres principios activos en una misma forma farmacéutica.
Esta tesis tiene dos objetivos principales. El primer objetivo consisitió en evaluar la estabilidad de las benzodiacepinas, el diazepam y el cloruro de midazolam en el envase primario del autoinyector, con juntas de estanqueidad de diferente composición (unas clásicas de clorobutilo -PH 701/50 BLACK- y otras más nuevas de bromobutilo -4023/50 GRAY-), comprobando la adsorción de estos principios activos en el envase primario.
El segundo objetivo de esta tesis era optimizar la estabilidad química de dos disoluciones multicomponente contra agentes neurotóxicos. La disolución F1 contenía sulfato de atropina, cloruro de pralidoxima y cloruro de midazolam; mientras que la disolución F2 tenía sulfato de atropina, cloruro de obidoxima y cloruro de midazolam. Las variables estudiadas en el experimento fueron las siguientes: las juntas de estanqueidad del envase primario (PH 701/50 BLACK y 4023/50 GRAY), el pH de la disolución (3 ó 4) y la temperatura de almacenamiento (4 °C durante 12 meses, 25 °C durante 36 meses y 40 °C durante 9 meses). Además, para poder llevar a cabo la cuantificación de los diferentes principios activos, se desarrollaron y validaron dos métodos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El primero de ellos se usó para separar y cuantificar el fármaco en las muestras de diazepam y midazolam y el segundo método para determinar la estabilidad de los diferentes principios activos de autoinyector multicomponente en un único análisis.
La formulación de diazepam fue más estable que la formulación de midazolam, siendo el pH un factor clave en la estabilidad de ambos principios activos. Por otro lado, las juntas de estanqueidad de bromobutilo han demostrado tener una menor adsorción del principio activo, lo que es favorable ya que existe más fármaco disponible en solución.
En el estudio de preparación de disoluciones multicomponente, se evidenció la inestabilidad del cloruro de midazolam en las condiciones y variables estudiadas, no cumpliendo las condiciones exigidas en cuanto a riqueza de formulaciones inyectables. Sin embargo, el cloruro de pralidoxima si que cumplió con los criterios de estabilidad. El comportamiento demostrado por el sulfato de atropina y el cloruro de obidoxima en algunos puntos experimentales tanto "a tiempo real" como en "condiciones aceleradas" indica que es necesario mejorar la formulación original en futuras investigaciones con el fin de lograr mejorar su estabilidad fisicoquímica. El efecto de las diferentes juntas de estanqueidad y el pH de la disolución no tuvieron un impacto significativo en la estabilidad fisicoquímica del autoinyector multicomponente
- English
Lately, the possibility of exposure to chemical warfare agents, specifically neurotoxic agents is not so unlikely. This exposure can take place during military operations such as the well-known attacks in Syria in 2013, or in a civil sphere such as the Navalni case in 2020. It can also occur as accidental exposure such as the bottle of cologne in a park in Amesbury (United Kingdom) in 2018.Any incident caused by NRBQ (Nuclear, Radioactive, Biological or Chemical, NRBQ) can lead to great panic and chaos in the population, causing a collapse in the health systems. For this reason, the need to develop effective health countermeasures, pharmacological therapies that counteract the undesirable effects caused by neurotoxic agents, is accentuated...
- español
