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Fibrosis subepitelial esofágica en pacientes adultos con esofagitis eosinofílica efectos morfológicos y moleculares del tratamiento esteroideo tópico

  • Autores: Livia de Rezende Borges
  • Directores de la Tesis: Alfredo José Lucendo Villarín (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2011
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Arnalich Fernández (presid.), Paloma González Sanz-Agero (secret.), N. de Lucas García (voc.), Pedro Menchén (voc.), Daniel Boixeda de Miquel (voc.)
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  • Resumen
    • La Esofagitis Eosinofílica (EE) es un trastorno inflamatorio crónico, de reciente descripción, con naturaleza inmunoalérgica, que se caracteriza por una densa infiltración del epitelio esofágico rica en eosinófilos. Diversos factores se han asociado a la patogénesis de la EE, entre ellos una respuesta inmunológica de tipo Th2 desencadenada tras la exposición a alergenos alimentarios o ambientales, similar a la encontrada en el asma bronquial. Esta respuesta inflamatoria resultaría en una inflamación eosinofílica con liberación de contenido citotóxico de los gránulos citoplasmáticos de estas células, entre ellos la proteína mayor básica (MBP), con un subsiguiente daño epitelial y respuesta proliferativa.

      El tratamiento con corticoides tópicos orales en pacientes con EE se ha demostrado eficaz para resolver el infiltrado eosinofílico y mejorar las alteraciones histológicas epiteliales, en paralelo con la resolución de los síntomas, de manera similar a como ocurre en el asma bronquial.

      El asma se caracteriza por la presencia de un aumento de células inflamatorias en la vía aérea, particularmente de eosinófilos y linfocitos Th2.

      Además, la vía aérea de los pacientes con asma presenta distintos niveles de cambios estructurales que dan lugar al fenómeno denominado remodelación tisular. Estos cambios estructurales incluyen fibrosis subepitelial, hipertrofia e hiperplasia de músculo liso, metaplasia de células epiteliales mucosas y aumento de la angiogénesis. Todos estos fenómenos producirían un empeoramiento de la función respiratoria.

      La remodelación subepitelial ha sido descrita recientemente en la EE, con una importante repercusión clínica debido a que esto podría asociarse con síntomas de disfagia y llevar a estenosis y alteraciones motoras esofágicas persistentes, condicionando mal pronóstico para la enfermedad.

      Un modelo murino de EE mostró que la fibrosis subepitelial estaba directamente relacionada con la eosinofilia inducida por Interleucina- 5 (IL-5), una citoquina de perfil Th2 cuya expresión está aumentada en la EE. La fibrosis asociada a la EE ha sido relacionada con la extensión de la activación eosinofílica esofágica, como se evidencia por la degranulación eosinofílica demostrada mediante inmunohistoquímica frente a MBP. La MBP es capaz de incrementar la expresión del factor de crecimiento fibroblástico-9 (FGF9) en las biopsias de pacientes con EE. Esta citoquina se correlaciona con la hiperplasia de células basales observada en el epitelio de los pacientes con EE. CCL-18 es una citoquina profibrótica, implicada en el asma bronquial, la fibrosis pulmonar y la esclerodermia, que podría estar implicada en la remodelación esofágica, pero todavía no se había estudiado su participación en la EE.

      Trabajos realizados en niños con EE han mostrado una fibrosis subepitelial significativa en la lámina propia comparada con controles normales o con niños con ERGE, que está determinada por expresión aumentada de TGB- ß en los eosinófilos. Una investigación reciente mostró que la reducción en la densidad de eosinófilos epiteliales tras un periodo de 3 meses de tratamiento con budesonida se asociaba con reducción significativa de la remodelación esofágica, con descenso del grado de fibrosis, y de células positivas para TGF-ß.

      Sin embargo, la dificultad para biopsiar sistemáticamente tejido de la lámina propia del esófago de los pacientes con EE utilizando los fórceps endoscópicos estándar de apertura frontal impide valorar la remodelación esofágica adecuadamente y carecemos de datos sobre la reversibilidad de dichos fenómenos en pacientes adultos con EE, con más tiempo de exposición que los niños a la persistencia de la inflamación eosinofílica.

      En este trabajo hemos analizado por primera vez los fenómenos de remodelación fibrosa en la lámina propia esofágica en pacientes adultos con EE además de los cambios inducidos por el tratamiento prolongado con el corticoide tópico propionato de fluticasona sobre la expresión de citoquinas profibrogénicas y el depósito de colágeno subepitelial.

      Para ello se recopilaron de manera consecutiva 10 pacientes adultos diagnosticados de EE según los criterios recomendados por la Asociación Americana de Gastroenterología. Como grupo control, se incluyeron 20 pacientes de ambos sexos, 10 con el diagnóstico de ERGE y 10 cuyo esófago fue considerado normal.

      Las endoscopias de todos los pacientes del grupo de estudio fueron realizadas bajo sedación consciente y se realizó toma de biopsias endoscópicas mediante fórceps bivalva de apertura lateral que permite la obtención de muestras profundas de la pared esofágica, que alcanzaba en todos los casos el tejido de lámina propia.

      Las muestras fueron teñidas con hematoxilina y eosina para su estudio microscópico y recuento de eosinófilos intraepiteliales y en lámina propia y con tricrómico de Masson, una técnica de histoquímica específica para colágeno.

      La valoración de la fibrosis subepitelial en la lámina propia se realizó en una escala semicuantitativa con valores entre 0 y 3, atendiendo a los siguientes aspectos: preferentemente en las áreas subepiteliales, presencia de haces gruesos de colágeno, compactación de los haces de colágeno y pérdida de celularidad en las áreas fibrosas.

      Durante las mismas endoscopias se obtuvieron 3 muestras de mucosa del tercio medio esofágico de todos los casos estudiados de las que se extrajo el RNA de las citoquinas profibrogénicas estudiadas.

      En todos los pacientes estudiados y diagnosticados de EE se instauró tratamiento tópico con propionato de fluticasona en solución líquida de forma deglutida, a dosis de 400 ¿g dos veces al día, durante un periodo de 12 meses, tras el cual se repitió la endoscopia digestiva alta y la toma de biopsias.

      Diez pacientes con EE, 10 con ERGE y 10 considerados normales fueron incluidos en el estudio, sin observarse diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto sus datos demográficos. El tiempo medio de evolución de los síntomas en los pacientes con EE fue 62,7 meses.

      La densidad de eosinófilos en el epitelio esofágico y en la lámina propia de los pacientes con EE fue significativamente mayor a la encontrada en los casos de ERGE y los controles normales, sin observarse diferencias significativas en las densidades para ambos estratos entre ambos tercios del esófago. Tras el tratamiento con esteroides tópicos, la densidad de eosinófilos intraepiteliales y en la lámina propia del esófago se redijo de manera muy significativa.

      Los pacientes con EE mostraron un depósito de colágeno subepitelial en ambos tercios esofágicos significativamente mayor al encontrado en ambos grupos de controles. La densidad del depósito de colágeno fue significativamente mayor a la encontrada en ambos grupos controles y no mostró diferencias significativas entre tercio superior e inferior del órgano.

      La mayor edad de los pacientes se asoció a la una mayor grado de fibrosis subepitelial, así como el mayor tiempo de evolución de los síntomas.

      Tras el tratamiento prolongado con fluticasona, se observó una discreta reducción del grado de fibrosis subepitelial, que globalmente no alcanzó significación estadística.

      Se observó correlación entre la densidad de eosinófilos (tanto intraepiteliales como en la lámina propia) y el grado de fibrosis del esófago de los pacientes con EE. La relación entre los eosinófilos de la lámina propia y la fibrosis fue mayor y significativa (p<0,05) tras el tratamiento.

      Los pacientes adultos con EE presentan unos niveles de expresión génica de las citoquinas proiflamatorias CCL-18, FGF-9, IL-5 significativamente más altos que los que se observaron en ambos grupos de controles. También se observó mayor expresión de TGF-ß en los pacientes con EE, aunque sin observarse diferencias estadísticamente significativas respecto a los controles.

      Tras el tratamiento prolongado con esteroides tópicos se observó disminución de todas estas citoquinas, aunque no de manera significativa, excepto en CCL- 18.

      En nuestro estudio hemos analizado por vez primera el depósito de colágeno subepitelial en el esófago de pacientes adultos con EE y los cambios en el mismo y en la expresión de citocinas profibrogénicas inducidos por el tratamiento prolongado con esteroides tópicos. Hemos observado que los pacientes con EE presentan un depósito de colágeno en la lámina propia del esófago significativamente mayor al encontrado en condiciones normales y en los pacientes con ERGE, que parece aumentar con la edad y el tiempo de evolución de los síntomas. El tratamiento antiinflamatorio prolongado con propionato de fluticasona tópica no redujo de manera significativa el depósito de colágeno subepitelial asociado a la EE.

      Al igual que se ha observado en el asma bronquial, la remodelación fibrosa del esófago en los pacientes con EE parece ser un fenómeno progresivo en el tiempo, por lo que su tratamiento eficaz podría ser fundamental para evitar la progresión de los síntomas y las secuelas fibrosas de la enfermedad.


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