Mediadors d'apoptosi durant la preservació d'òrgans
- Autores: Meritxell Genescà i Ferrer
- Directores de la Tesis: Georgina Hotter Corripio (dir. tes.), Luis Palacios (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2005
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Josep María Grinyó (presid.), Felip Pi Siqués (secret.), Francisco Javier de Oca Burguete (voc.), Jordi Aguiló Llobet (voc.), Rosa Villa Sanz (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Lobjectiu general daquesta tesi ha sigut caracteritzar el paper de determinades molècules en relació a lapoptosi durant la preservació dòrgans, per poder modificar-la farmacològicament i predir-la.
La isquèmia provoca una sèrie dalteracions que poden conduir a la mort cellular, que pot ser tant per necrosi com per apoptosi. Recentment, lapoptosi està prenent importància en el trasplantament dòrgans, ja que la presència daquesta sha relacionat amb la integritat i la viabilitat de lempelt i, per tant, amb el futur del pacient. Durant la isquèmia (tant freda com calenta) ocorren diversos fenòmens que provoquen alteracions de molècules i substàncies, que poden modular el desenvolupament de lapoptosi. Un dels primers esdeveniments conseqüència de la isquèmia és la degradació de lATP. Aquest fet, indueix lacumulació dels seus productes, substàncies que varien en funció del temps disquèmia, com poden ser ladenosina i la xantina. Ladenosina pot induir lalliberació dòxid nítric i la xantina, actuant com a substrat de la xantina oxidasa, pot generar superòxid posteriorment. Tant lòxid nítric com les espècies reactives doxigen shan relacionat com a molècules senyalitzadores dapoptosi. Per altra banda, una altra de les conseqüències principals de la isquèmia és lalteració del citoesquelet. Sha observat molt recentment que aquestes alteracions poden induir el desenvolupament dapoptosi en determinats tipus cellulars.
Així doncs, la hipòtesi de treball daquesta tesi va ser que, determinades substàncies i molècules que salteren o varien en funció del temps disquèmia, poden ser moduladores del desenvolupament de lapoptosi. Per tant, lacció farmacològica sobre aquestes substàncies, podria prevenir o disminuir el desenvolupament del suïcidi cellular. A més a més, la predicció daquests fenòmens durant la preservació podria ser una eina molt útil alhora de determinar la viabilitat dels òrgans. Concretament adenosina i xantina (productes de la degradació dATP) i les alteracions del citoesquelet dactina han sigut lobjecte dels nostres estudis.
Els estudis realitzats en la present tesi ens han portat a descriure la implicació de ladenosina i la xantina en la modulació del desenvolupament dapoptosi durant la isquèmia i reperfusió i, que en el cas de ladenosina, aquesta inducció esta mediada per lòxid nítric. Aquest augment en la mort cellular per apoptosi es pot minimitzar a través de laddició de fructosa-1, 6-difosfat i teofillina a la solució de preservació, fet que no només disminueix de forma molt marcada lapoptosi sinó que també evita la translocació bacteriana al posterior trasplantament. Per altra banda, el desenvolupament de lapoptosi a la reperfusió depèn de les modificacions en el citoesquelet dactina durant la preservació renal.
Finalment, i en relació amb lestudi de marcadors de predicció de viabilitat, hem demostrat que la monitorització de la bioimpedància elèctrica dels òrgans pot ser una eina molt útil en aquest sentit, ja que permet discriminar durant la preservació entre els ronyons que han patit isquèmia calenta prèvia i els que no. A més a més, un dels paràmetres derivats daquestes mesures (paràmetre "alfa") està relacionat amb les alteracions del citoesquelet dactina produïdes de forma prèvia al trasplantament.
"ENGLISH ABSTRACT:
In the present work, we have studied the mechanism that induces apoptosis activation during the ischemia/reperfusion syndrome. Some of the biochemical events that take place during ischemia may contribute to apoptosis development. One of the first events that takes place is ATP degradation, which induces the accumulation of its catabolic products, substances that are modified according to the ischemic time, such as adenosine and xanthine. These molecules may induce apoptosis through nitric oxide and superoxide respectively. On the other hand, another of the main consequences of ischemia are cytoskeleton alterations. Recently, it has been described that these alterations may induce apoptosis development in some models.
Therefore, the aim of this work was to characterize the role of certain molecules in apoptosis development during organ preservation, to be able to modify this type of cell death pharmacologically and to predict it.
Our results have shown that apoptosis development during ischemia and reperfusion are modulated by adenosine and xanthine and, that in adenosines case, this induction is mediated through nitric oxide. Apoptosis cell death might be minimized by theophylline and fructose-1,6-diphosphate addition to the preservation solution, which not only prevents apoptosis development but also avoids bacterial translocation after transplantation. On the other hand, apoptosis development at reperfusion depends on actin cytoskeleton modifications during preservation. Finally, and related to the studies of organ viability markers, we have shown that electrical bioimpedance monitoring could be a very useful tool in this sense, since its able to identify during preservation if organs have suffered previous warm ischemia. In addition, one parameter derived from these measurements ("alpha" parameter) is related to cytoskeleton alterations produced before transplantation."
