Disseny de diamines i els seus complexos de platí(II). Estudi de lactivitat antiproliferativa.
- Autores: Marina Gay Marín
- Directores de la Tesis: Virtudes Moreno Martínez (dir. tes.), Ángel Manuel Montaña Pedrero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2005
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jaume Ramon Granell Sanvicente (presid.), Amparo Caubet Marín (secret.), Ángel García Raso (voc.), Pedro Manuel Grima Poveda (voc.), Jesús Joglar Tamargo (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Lactivitat antitumoral del cisplatí, cis-diaminodicloroplatí(II), va ser descoberta per Rosenberg i col. als anys seixanta. Des de llavors, lefectivitat del cisplatí, duna banda, i les seves limitacions, de laltra, han motivat el desenvolupament de nous compostos de platí anàlegs al cisplatí. Lobjectiu sempre és el mateix, assolir al màxima activitat i selectivitat amb la mínima toxicitat. Actualment sempren quatre compostos de platí en el tractament del càncer, aquests són el cisplatí, el carboplatí, el nedaplatí i loxaliplatí. Aquest tipus de compostos acostumen a tenir dues posicions làbils, que influeixen en la farmacocinètica del compost, i dues posicions no làbils, que generalment estan ocupades per amines. Aquest o aquests lligands no làbils tenen influència sobre la manera en què el compost interacciona amb el DNA (principal diana biològica) i de com diferents proteïnes reconeixen aquestes lesions en el DNA.
Aquest treball semmarca dins la síntesi de nous lligands no làbils per a lobtenció duna família de complexos de platí amb activitat citotòxica. Es volen establir, en última instància, correlacions estructura-activitat que contribueixin a una millor comprensió dels mecanismes dactuació daquest tipus de compostos i a lobtenció de nous complexos de platí amb propietats antiproliferatives prometedores. A continuació es resumeix el treball realitzat.
Sha realitzat la síntesi de diamines terciàries mitjançant diferents mètodes sintètics, tots ells en pocs passos i rendiments acceptables.
La coordinació daquests lligands al platí(II) a través dels grups amino, no ha tingut lloc de la forma esperada, a causa de limpediment estèric dels grups metils de les amines. Tanmateix shan obtingut dos complexos de platí organometàllics, que no shan descartat a lhora de realitzar els estudis dinteracció amb el DNA i de citotoxicitat.
La síntesi de diamines es redireccionà cap a lobtenció damines primàries, tant bicícliques com monocícliques. Les diferents síntesis shan dut a terme mitjançant mètodes versàtils basats en la reacció de Diels Alder, via nitril o via azida, a partir de productes molt accessibles comercialment. Sha obtingut tota una família de lligands amb un esquelet del tipus 1,2-bis(aminometil)ciclohexà, que presenten diferents característiques estructurals, amb la intenció destudiar la seva influència en lactivitat.
A partir de les diamines primàries obtingudes shan sintetitzat els corresponents complexos de platí(II), on el lligand es coordina al platí a través dels grups amino formant lanell de set baules esperat. Com a lligands làbils shan emprat tant clorurs, com iodurs. La substitució de iodurs per altres lligands com els clorurs o loxalat, capaços de modificar la farmacocinètica dels compostos, és susceptible désser optimitzada i sestudiarà en el futur.
Sha estudiat de forma qualitativa la seva interacció amb el DNA mitjançant diferents tècniques. El dicroïsme circular ha permès lestudi dels canvis produïts en lestructura secundària del DNA. Les modificacions produïdes en lestructura terciària del DNA shan vist mitjançant electroforesi en gel dagarosa. Finalment shan visualitzat les imatges amb al tècnica de microscòpia de forces atòmiques. En general es pot dir que tots els complexos, en major o menor mesura, són capaços de modificar lestructura del DNA. Shan establert diferents relacions en funció de les característiques estructurals dels lligands no làbils dels complexos.
"ENGLISH ABTRACT:
Since the discovery of its anticancer activity, several new analogs of cisplatin [cis-diamminedichloroplatinum(II), cis-PtCl2(NH3)2] have been synthesized and tested for biological activity. The main goal of this research is to increase the cytotoxicity of the drug relative to cisplatin, and to alleviate side effects that cisplatin treatment brings about. Moreover, in some cases, after the initial treatment tumours become resistant. So the development of drugs without acquired resistance is also an important research field. Some of these platinum compounds are now considered potent anticancer drugs, but only a few are currently being used (cisplatin, carboplatin, oxaloplatin and nedaplatin). Precise mechanism of antitumour action of platinum drugs is not completely understood, but DNA is believed to be the main target of this kind of drugs by forming bifunctional adducts.
Within our research project we are working in designing new carrier ligands to establish structure-activity relationship rules. These rules may determine the influence of different functional groups and aid in moving rationally towards an improvement in activity.A new chemical library of 1,4-diaminoligands has been synthesized, in order to prepare the corresponding platinum(II) complexes. These diamines have the same skeleton, (1,2-bis(aminomethyl)ciclohexane), but different structural characteristics, to determine the influence of functional groups and their stereochemistry. Some aspects we are interested in are the influence of an hydroxyl group, the increase of lipophilicity or the steric hindrance. These ligands coordinate platinum(II) by the amino groups forming a seven-membered ring chelate. The synthesis were efficiently carried out starting from commercially available products in few steps. The platinum complexes were studied by elemental analyses, mass spectrometry, IR spectroscopy; and 400 MHz NMR spectroscopy.
The ability of the complexes to modify the secondary and tertiary DNA structures was explored by means of circular dichroism (CD), electrophoretic mobility and Atomic Force Microscopy (AFM) techniques."
