Estudio del papel de la proteina glucógeno sintasa quinasa (gsk3) en procesos de neurodegeneración
- Autores: Diana Simón Sanz
- Directores de la Tesis: Francisco Wandosell (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Fernández Piqueras (presid.), Félix Hernández Pérez (secret.), José Luis Trejo Pérez (voc.), Miguel Medina Padilla (voc.), Angel Pascual García (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La muerte neuronal es un evento principal que tiene lugar en enfermedades neurodegenerativas, así determinar los mecanismos moleculares por los cuales la muerte neuronal es ejecutada podría ser crucial para el desarrollo de terapias contra estos desordenes.
La proteína Glucógeno Sintasa Quinasa 3 (GSK3) ha sido involucrada en muerte neuronal por apoptosis, aunque los mecanismos desencadenados por esta proteína para facilitar este tipo de muerte siguen sin ser dilucidados. El presente estudio aborda esta cuestión analizando la contribución de GSK3 a la apoptosis generada en dos modelos diferentes de muerte neuronal, uno inducido por la inhibición farmacológica de la proteína Fosfoinositol-3 Quinasa (PI3K) (tratamientos con LY294002) y otro inducido por la exposición a la proteína del prion. En este último modelo, al igual que en células tratadas con LY294002, encontramos que durante la inducción de muerte neuronal por prion la proteína Akt sufría un descenso de su actividad, con la consiguiente activación de GSK3. Además, observamos que la sobre-expresión de una forma constitutivamente activa de Akt en neuronas evadía la muerte inducida por prion, indicando que la disfunción de Akt puede ser uno de los principales eventos que desencadenan la muerte por exposición a prion.
En este estudio sugerimos que el péptido priónico (PrP106-126) podría estar interfiriendo con el receptor de la insulina/IGF-1, provocando la disfunción de la vía de PI3K/Akt y por tanto, la activación de GSK3. Además, en ambos modelos de muerte neuronal, la participación de otras vías de señalización fue evaluada.
Puesto que, éste y otros estudios corroboran el papel de GSK3 en la muerte neuronal por apoptosis, otro de los objetivos de esta tesis fue la búsqueda de inhibidores con posible uso terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas. Por esta razón, el desarrollo de un sistema in vitro de selección de compuestos nos permitió elegir los mejores candidatos para inhibir GSK3 en un modelo celular, para posteriormente ser evaluados en un sistema in vivo.
Asimismo, en el presente trabajo la regulación de la actividad de GSK3 fue examinada, centrándonos particularmente en la modulación por fosforilación.
La fosforilación en un residuo específico de Serina lleva a la inactivación de la quinasa, mientras que la fosforilación en una determinada Tirosina implica su activación. El mecanismo mediante el cual se fosforila este último residuo no está totalmente esclarecido. No obstante, la auto-fosforilación ha sido propuesta recientemente como posible vía de fosforilación de la tirosina. En este estudio hemos demostrado que la auto-catálisis no es el único mecanismo por el cual se fosforila este residuo, pudiendo estar implicadas fosfatasas y otras quinasas en la regulación de la fosforilación.
