Cronología del daño y senescencia en el envejecimiento del riñón y su implicación en la enfermedad renal. Búsqueda de potenciales estrategias terapéuticas

• Autores: Lucia Tejedor Santamaria
• Directores de la Tesis: Marta Ruiz Ortega (dir. tes.), Adrián Mario Ramos Cortassa (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 172
• Tribunal Calificador de la Tesis: Matilde Alique Aguilar (presid.), Concepción Peiró Vallejo (secret.), Alberto Benito Martín (voc.), Lucas Matías Opazo Ríos (voc.), Raquel Rodrigues Díez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Nefrología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La enfermedad renal crónica (ERC) supone hoy en día un importante problema de salud a nivel mundial, siendo una de sus principales consecuencias un envejecimiento acelerado, con un aumento de la muerte prematura por cualquier causa. Estudios preclínicos han demostrado que la senescencia celular forma parte del proceso de envejecimiento y de la respuesta al daño renal. En esta tesis se eval evaluó la hipótesis de que la activación de la senescencia celular podría estar implicada en la disminución de la función re nal con la edad y ser un agravante del curso de la lesión renal aguda (LRA) o crónica en individuos de edad avanzada. Además, se postuló que el bloqueo de la senescencia podría ayudar a prevenir la progresión de la lesión renal, incluyendo la pérdida de la función renal intrínseca al envejecimiento. El primer objetivo fue investigar los mecanismos de daño subyacentes a la pérdida de la función renal durante el proceso de envejecimiento fisiológico, empleando para ello un modelo preclínico en ratones C57BLC57BL/6 de distinta edad (de 3 a 18 meses). Los resultados mostraron una activación temprana de la senescencia celular renal a los 12 meses, caracterizada por activación de la respuesta al daño al DNA (DDR), pérdida de del factor nefro protector Klotho e infiltrado de células inmunes en el riñón . En ratones de mayor edad (18 meses ) se detectaron células senescentes tubuloepiteliales, caracterizadas por presentar un arresto del ciclo celular (CCA), junto con la aparición del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), fibrosis y pérdida de función renal. Para investigar la mayor susceptibilidad a LRA descrita en pacientes en edades avanzadas, se realizó un modelo de nefropatía inducida por ácido fólico (FAN) en ratones de 12 meses, observando alteraciones renales similares a las encontradas en humanos. Así , la respuesta a la LRA está magnificada en ratones envejecidos envejecidos, en comparación con los jóvenes, los cuales presentaron una mayor mortalidad y una progresión acelerada a ERC. La investigación de los mecanismos implicados en esta mayor agresividad de la LRA, mostraron que en los riñones de ratones envejecidos con FAN se produce un cambio en los procesos de muerte celular, favoreciendo las vías de ferroptosis y necroptosis (necroinflamación) frente a la apoptosis . Desta Destacó también la sobreactivación renal de l a senescencia celular en los ratones envejecidos con FAN, caracterizada por un aumento de DDR DDR, mayor número de células tubulares en CCA, sobreexpresión del SASP y disminución de Klotho . Además, la transición de LRA a ERC se aceler aceleró en los ratones envejecidos, presentando un aumento de la fibrosis renal, con una mayor acumulación de colágeno y de proteínas nitradas e implicadas en procesos de oxidación. El segundo objetivo fue diseñar nuevos enfoques terapéuticos para la protección renal basados en la modulación de la senescencia que pudieran mitigar los efectos deletéreos del envejecimiento en el riñón, mejorando así la respuesta a la LRA y la prevención de la progresión a ERC. Se hipotetizó que la aparición de un fenotipo senescente, caracterizado por la aparición del SASP, participaría activamente en la progresión del daño renal, mediante la senescencia secundaria. Por ello, el bloqueo de los componente s del SASP o de las rutas que modulan su activación podrían dar lugar a nuevas opciones terapéuticas en la enfermedad renal. La primera diana evaluada fue CCN2 (del inglés Cellular Communication Network factor 2 ), uno de los componentes del SASP, implicado también en la fibrosis renal, y que se encontró sobreexpresado en los riñones de ratones envejecidos en el modelo de FAN. En estudios in vitro demostramos que CCN2 induce senescencia en células tubulares epiteliales (TECs) en cultivo, sugiriendo un posible papel en este proceso in vivo . El bloqueo de CCN2, empleando ratones modificados genéticamente, inhibió la senescencia celular en el modelo de FAN , tanto en la fase de LRA como ERC, así como la respuesta inflamatoria y fibrótica, disminuyendo de esta manera las lesiones renales. Por otra parte, la segunda diana que se testó fue STING (del inglés Stimulator of Interferon Genes ), el cual también se encontró sobreexpresado en ratones envejecidos. La inhibición genética y farmacológica de STING moduló negativamente el SASP y redujo la inflamación, la activación de la senescencia, la fibrosis renal, evitando la pérdida de la función renal en los modelos experimentales de envejecimiento y de daño renal acelerado. En conjunto, estos resultados demuestran la implicación de la senescencia en la progresión del daño renal, tanto asociado al envejecimiento como a una lesión inducida, lo que apunta hacia estrategias que modulen los componentes del SASP y la inflamación as ociada a este como potenciales opciones terapéuticas en estas patologías