In Silico Modelling and Prediction of Pharmaceutical Stability

• Autores: Peter Francis O'Connell
• Directores de la Tesis: Dolores Remedios Serrano López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 150
• Títulos paralelos:
  • Desarrollo de modelos predictivos para determinar la estabilidad de medicamentos de forma acelerada
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José Torrado Durán (presid.), Ana Isabel Fraguas Sánchez (secret.), Raquel Fernandez Garcia (voc.), Jesús Molpeceres García del Pozo (voc.), Marta González Álvarez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Preparación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los estudios de estabilidad farmacéutica siguen siendo un parámetro clave en el desarrollo y la fabricación tanto de sustancias farmacológicas como de medicamentos y producto terminado. Los datos recopilados de los estudios de estabilidad a lo largo de todo el ciclo de vida del desarrollo de fármacos se pueden utilizar para identificar estrategias óptimas de formulación y fabricación, determinar los requisitos de acondicionamiento y almacenamiento, asignar fechas de vida útil o de testeo. Actualmente, esta información sirve tanto como una herramienta de aprendizaje clave para la industria como para cumplir con un requisito regulatorio para la aprobación de medicamentos.

    Las herramientas de predicción como la Estabilidad Predictiva Acelerada (APS), la Estabilidad Predictiva Basada en el Riesgo (RBPS) y el Programa de Evaluación de Estabilidad Acelerada (ASAP) han ganado importancia en la industria farmacéutica como un medio para mejorar la comprensión de los mecanismos de degradación de fármacos y otras características clave de estabilidad de medicamentos.

    Las dispersiones sólidas amorfas son actualmente uno de los enfoques más comunes utilizados por la industria farmacéutica para superar los problemas de solubilidad y disolución al abordar la formulación de un fármaco poco soluble en agua para su administración oral. Mejorar la solubilidad de los fármacos hidrofóbicos sigue siendo un desafío para su administración oral, ya que su baja solubilidad a menudo conlleva una biodisponibilidad muy baja siendo necesaria la administración de dosis más elevadas. La dispersión de un ingrediente farmacéutico activo (API) dentro de un vehículo amorfo, es decir, un polímero que controla la liberación del fármaco, es una de las estrategias más comunes para aumentar la velocidad de disolución de los fármacos hidrofóbicos. Existen varios métodos que se pueden usar para producir dispersiones sólidas amorfas, pero solo unos pocos, como el secado por atomización (SD) y la extrusión por fusión en caliente (HME), son fácilmente escalables. Para diseñar con éxito dispersiones sólidas amorfas estables, hay varias consideraciones claves a tener en cuenta, como el tipo de proceso de fabricación a utilizar, la elección del polímero adecuado y la cinética de cristalización del fármaco, así como la alta tendencia de un fármaco amorfo a recristalizarse. Sigue siendo un desafío predecir qué tipo de proceso de fabricación y qué excipientes conducirán a la mejor dispersión sólida amorfa de un fármaco en términos de estabilidad química y física.

    El objetivo general de este proyecto es investigar la idoneidad de los distintos estudios de estabilidad acelerada para determinar la estabilidad física y química de las dispersiones sólidas amorfas, y al mismo tiempo identificar la relación entre los ingredientes farmacéuticos activos y los excipientes que pueden afectar los atributos de calidad críticos de un fármaco potencial durante el almacenamiento.

    En esta tesis doctoral se ha conseguido validar un nuevo enfoque de desarrollar estudios de estabilidad predictiva acelerada (APS) capaces de proporcionar información útil para predecir la estabilidad a largo plazo de dispersiones sólidas amorfas. El modelado de la cinética de cristalización de fármacos es un desafío, pero el proceso se puede simplificar centrándose en una metodología APS.

    Además, mediante un estudio APS se pudo identificar la mejor combinación de nifedipino, polímero y proceso de fabricación para generar dispersiones amorfas sólidas estables. Entre todas las formulaciones probadas, la dispersión amorfa secada por atomización de nifedipino y el copolímero PVP/VA exhibió el mejor equilibrio de estabilidad física y química y puede considerarse la mejor candidata para pasar a los ensayos clínicos. Así, la estabilidad predictiva acelerada ha demostrado ser una buena metodología para asegurar un proceso rápido de toma de decisiones para formulaciones farmacéuticas con incertidumbre reducida.

  • English

    Pharmaceutical stability studies continue to be a key parameter in the development and manufacture of both drug substance and drug pruducts. The data collected from stability studies across the entire life cycle of drug development can be used to identify optimum formulation and manufacturing strategies, determine packaging and storage requirements, assign shelf-life or retest dates. Currently this information serves as both a key learning tool for industry as well as fulfilling a regulatory requirement for drug approval.Predictive modelling tools such as Accelerated Predictive Stability (APS), Risk Based Predictive Stability (RBPS) and the Accelerated Stability Assessment Program (ASAP) have gained prominence in the pharmaceutical industry as a means to improve understanding of drug degradation mechanisms and other key stability characteristics. Amorphous solid dispersions are currently one of the most common approaches utilised by the pharmaceutical industry to overcome solubility and dissolution issues when tackling the formulation of a poorly water-soluble drug for oral administration. Enhancing the solubility of hydrophobic drugs remains a challenge for oral delivery as their low solubility often results in reduced bioavailability being required for the administration of higher doses to ensure that a therapeutic dose is delivered to the target organ. Dispersing an active pharmaceutical ingredient (API) within an amorphous carrier – namely a polymer that controls drug release is one of the most common strategies to increase the dissolution rate of hydrophobic drugs. Several methods exist that may be used to produce amorphous solid dispersions but only a few, such as spray drying (SD) and hot melt extrusion (HME), are easily scalable...