Caracterización clínica y funcional de las inmunodeficiencias primarias y sus implicaciones terapéuticas

• Autores: L. I. González-Granado
• Directores de la Tesis: Jesús Ruiz Contreras (dir. tes.), Jaime de Inocencio Arocena (dir. tes.), Luis M. Allende Martínez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 128
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Ramón Regueiro González-Barros (presid.), Ana Victoria Marín Marín (secret.), Margarita López Trascasa (voc.), Huhg T. Reyburn (voc.), Rebeca Perez de Diego (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Pediatría
    • Patología
      • Inmunopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Las inmunodeficiencias primarias (IDP) o errores innatos de la inmunidad (EII) consisten en el defecto por número o función, exceso o defecto, en las células del sistema inmune, constituyendo 485 entidades diferenciadas en la actualidad. El retraso diagnóstico se puede acortar con la implementación de las técnicas de secuenciación masiva gracias a la disminución de los costes de secuenciación. Mediante este abordaje se identifican 4 familias con 3 defectos monogénicos distintos: NFKB1, NHEJ1 y PIK3R1. Se analizan las características clínicas, inmunológicas y genéticas de los pacientes incluidos y se comparan con las cohortes de la literatura y las comorbilidades de los pacientes, tanto con inmunodeficiencia variable común como con deficiencias celulares (con sus complicaciones más habituales: infección oportunista, desregulación y cáncer), así como los defectos inmunológicos intrínsecos subyacentes (cambio de clase, hipermutación somática, recombinación VDJ, inmunosenescencia y el binomio reparación DNA-radiosensibilidad). Los pacientes con EII en general y las familias incluidas en este trabajo en particular muestran fenómenos de penetrancia incompleta y expresividad variable. Se discuten las alternativas terapéuticas a partir de dichos defectos monogénicos y la toma de decisiones a partir de la variabilidad del fenotipo (clínico, inmunológico y genético) para hacer posible el empleo de una medicina personalizada.

    De las 4 familias estudiadas, se describen dos casos no relacionados de deficiencia de Cernunnos/XLF. Sendos pacientes presentan un defecto similar de reparación e incremento en la radiosensibilidad celular a la radiación ionizante demostrado en ensayos ¿in vitro¿. Sin embargo, el perfil clínico e inmunológico fue extremadamente diverso: el primero de los pacientes mostró un fenotipo de inmunodeficiencia combinada mientras que el segundo de ellos presentó una deficiencia aislada de IgA. Otros dos pacientes fueron identificados a raíz de una infección oportunista. En el primer caso, se identificó un síndrome APDS2 (Activated Phosphoinositide 3-kinase D Syndrome type 2, por deficiencia en PIK3R1). Este defecto puede provocar infección precoz y de larga duración por M. faucium en ausencia de fenotipo hiperIgM. La secuenciación del rRNA 16S de las muestras microbiológicas fue clave para el diagnóstico molecular. El tratamiento antibiótico de combinación con el uso de la radiología intervencionista puede ser útil en la erradicación de abscesos gigantes en pacientes con inmunodeficiencias primarias. En el último paciente descrito desarrolló una infección diseminada por M. genavense presentando una variante sinónima en NFKB1 en el estudio molecular cuya patogenicidad se demostró mediante estudios de mRNA y proteína.

  • English

    Primary immunodeficiencies (PIDs) or inborn errors of immunity (IEI) consist of defect by number or function, excess or defect, in the cells of the immune system, constituting 485 differentiated entities at present. This approach identifies 4 families with 3 distinct monogenic defects: NFKB1, NHEJ1 and PIK3R1. Clinical, immunological and genetic characteristics of the patients included in the present text are analyzed and compared with literature cohorts and the comorbidities of patients with both common variable immunodeficiency and cellular deficiencies (with their most common complications: opportunistic infection, dysregulation and cancer), as well as the underlying intrinsic immunological defects (class switching, somatic hypermutation, VDJ recombination, immunosenescence and the DNA repair-radiosensitivity binomial). IBD patients in general and the families included in this work in particular show phenomena of incomplete penetrance and variable expressivity. Therapeutic alternatives based on these monogenic defects and decision making based on phenotype variability (clinical, immunological and genetic) are discussed in order to make possible the use of personalized medicine...