Resumen de Bases genètiques de la febre mediterrània familiar a la població espanyola, dinàmica genòmica i història natural de les mutacions al locus "MEFV"
Ana Isabel Aldea Tomé
La febre mediterrània familiar (FMF) afecta unes 10.000 i 100.000 persones dorigen principalment àrab, armeni, turc i jueu i és caracteritza per la recurrència depisodis autolimitats de febre i inflamació de seroses, sense una causa infecciosa aparent. A la població espanyola, els pacients de FMF descrits són casos aïllats i el recull més extens és el de pacients xuetes de Mallorca. La recent clonació del gen "MEFV", al 1997, va constituir un punt dinflexió en lestudi de la FMF en els més diversos aspectes de la malaltia i va crear grans expectatives en els camps del diagnòstic, terapèutic i preventiu. A més, lestudi en poblacions no ancestrals era un camp totalment inexplorat, començant pel fet que es considerava que la FMF no les afectava.
La hipòtesi de treball daquesta tesi sha basat en què lestudi de les mutacions del "MEFV" en els pacients de FMF espanyols, així com la detecció de la possible intervenció de factors modificadors de la malaltia, permetria establir la relació causal de les mutacions al gen "MEFV" i la FMF i establir-ne les bases genètiques. A més, lestudi de la dinàmica genòmica del locus "MEFV" permetria estudiar la història natural de les mutacions més freqüents a la vessant occidental de la Mediterrània.
Les conclusions de lestudi són, en quant a les bases genètiques de la FMF a la població espanyola, que només el 53% dels pacients de FMF espanyols tenen una o dues mutacions en el gen "MEFV", essent lespectre de mutacions força heterogeni, mentre que el 47% dels pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF no presenta cap mutació al "MEFV" ni en cap dels gens coneguts responsables daltres SHFP. Existeix una alta freqüència de pacients heterocigots qüestiona el patró dherència de la FMF i suggereix lexistència dalmenys un altre locus implicat en la malaltia. Daltra banda, els pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF probable sense mutacions al gen "MEFV"podrien manifestar un fenotip de FMF inusual o bé una nova síndrome de febre periòdica, altrament anomenada, FMF-like.
Els pacients de FMF a la població espanyola no pertanyen a cap ètnia relacionada amb les de les poblacions anomenades ancestrals, per la qual cosa lorigen ètnic no shauria de considerar un criteri dexclusió en el diagnòstic clínic de FMF a la població espanyola. Clínicament, els pacients espanyols diagnosticats de FMF constitueixen un grup heterogeni: un subgrup manifesta la simptomatologia clínica típica de la malaltia, on ni lamiloïdosi ni lELE ni lhistorial familiar són manifestacions clíniques freqüents, mentre que laltre subgrup manifesta episodis lleugerament més llargs i amb una major freqüència de limfadenopaties i mialgia. Es conclou que és necessari afegir lanàlisi de la totalitat dels exons del "MEFV" en el diagnòstic de la FMF a la població espanyola.
A la població general espanyola sobserva una diversitat dhaplotips del "MEFV" força limitada causada per lalt LD dels subhaplotips de cada bloc. Lequilibri de lligament entre els haplotips majoritaris del gen "MEFV" i lalt LD de cada subhaplotip suggereix lexistència dun punt calent de recombinació a lintró 2, que constituiria un mecanisme plausible de generació dels haplotips majoritaris. Es proposa, per primera vegada, una nomenclatura sistematitzada dels haplotips de SNPs intragènics al gen "MEFV", basada en criteris genètics i independentment del grup ètnic on shan estat descrits. A més, es descriuen Tag-SNPs, per tal doptimitzar la recerca de futurs estudis.
Lestudi dels haplotips associats a mutacions al "MEFV" en pacients de FMF revela la proximitat genètica de la població espanyola amb altres poblacions no ancestrals com la italiana o la francesa i una clara distància amb les poblacions ancestrals i estaria dacord amb lorigen jueu sefardita dels xuetes.
