Modulación del complejo de adhesión cadeherina e/cateninas y de la estabilidad metabólica de la _-catenina por el oncogen H-RAS y su efector P13K
- Autores: Jesús Espada Regalado
- Directores de la Tesis: Amparo Cano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 1999
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Senén Vilaró (presid.), Carmen Calés Bourdet (secret.), Alberto Muñoz Terol (voc.), Piero Crespo (voc.), Àngels Fabra Fres (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El complejo cacherina E/cateninas se encuentra frecuentemente desorganizado en carcinomas, pero los mecanismos subyacentes a esta perdida funcional no estan bien caracterizados. Mas aun, la B catenina, es un componente del complejo achetina E/cateninas que tambien particia en la transduccion de la señal de Wnt, que esta alterada en muchas lineas celulares tumorales y canceres humanos. Ademas, la activacion del oncogen H-Ras es un suceso temprano en la progresion tumoral durante la carcinogenesis en piel de raton. En este contexto, el efecto de la activacion oncogénica de H-Ras se ha estudiado en queratinocitos epidermicos murinos, utilizando una combinacion de tecnicas de microinyección de H-V12Ras y analisis bioquimico de queratinocitos que expresan establemente H-V12Ras.
La microinyeccion de H-V12Ras en queratinocitos murinos promueve la perdida de cadherina E y a catenina de las regiones de contacto celula-celula y la relocalización citoplasmática y nuclear de la Bcatenina. Estos efectos dependen de la actividad dela PI3K. En el mismo sentido, la expresión de H-V12Ras en queratinocitos induce la solubilización de los componentes del completo cadherina E/cateninas, aunque sin alterar el contenido de P-Tyr de estas proteinas.
Interesantemente, existe una interaccion "in vivo" de la B catenina con las dos subunidades de la PI13K, p85a y p110a, fuertemente inducida por la sobreexpresión de H-V12Ras, asi como una interaccion directa "in vitro" de la B catenina con la p85a. Mas aun, la sobreexprsion tanto de H-V12Ras como de una forma constitutivamente de la P13K es suficiente para estabilizar metabólicamente a la B catenina y promover su acumulacion citoplasmatica y nuclear.
La fosforilacion "in vivo" de la B catenina esta fuertemente disminuida en queratinocitos que expresan H-V12Ras, afectando fundamentalmente el contenido en P-Ser. Ademas, la interaccion de la B catenina con la proteina APC esta bloqueada en celulas que ex
