Mecanismo de generación de la respiración periódica tipo cheyne-stokes: Un modelo de dos osciladores acoplados

• Autores: Ana María Casarrubios Lázaro
• Directores de la Tesis: Luis Carlos Barrio Calvo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 106
• Tribunal Calificador de la Tesis: Daniel González Nieto (presid.), David Fernández de Sevilla (secret.), Diego Contreras (voc.), Julián Bustamante García (voc.), Irene Micaela Cano Pumarega (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencia por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Fisiología de la respiración
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La respiración periódica de Cheyne-Stokes (RCS) que oscila entre apnea/hipopnea y una hiperpnea creciente-decreciente es la apnea central más común. Actualmente, no existe una terapia probada para la RCS, probablemente porque la cuestión fisiopatológica fundamental de cómo el centro respiratorio genera esta forma de inestabilidad respiratoria no está aún resuelta. El objetivo del estudio es doble: determinar cómo de la interacción entre los dos osciladores respiratorios, uno inspiratorio y otro espiratorio, resulta en una RCS, e identificar el mecanismo neuronal responsable de la regularización de la respiración inducida por la administración suplementaria de CO2. Para ello, se utilizó un modelo de ratón transgénico con una RCS persistente que carece constitutivamente de sinapsis eléctricas de conexina36 (Cx36KO). El análisis del patrón motor inspiratorio y espiratorio de la RCS reveló que la reconfiguración entre apnea e hiperpnea resulta del apagado/encendido cíclico de espiración activa impulsada por el oscilador espiratorio. El oscilador espiratorio actúa como marcapasos maestro de la RCS y arrastra al oscilador inspiratorio en una relación de enganche 1:1 para restaurar la ventilación. Esta conclusión fue confirmada por la inhibición de las épocas de hiperpnea con dosis bajas de los anestésicos isoflurano y ketamina, que previamente se habían identificado como dos bloqueadores específicos de la actividad espiratoria. Los resultados también mostraron que la supresión de la RCS mediante el suplemento de 12% de CO2 en el aire inhalado se debe a la estabilización del enganche 1:1 entre los dos osciladores respiratorios, lo que provoca la regularización de la respiración. Después de eliminar el exceso de CO2, la RCS se reinició solo cuando la actividad inspiratoria volvió a deprimirse profundamente, lo que indica que la incapacidad del oscilador inspiratorio para mantener la ventilación es el factor desencadenante de la RCS. En estas circunstancias, el oscilador espiratorio activado por el aumento de CO2 se comporta como un centro “anti-apnea”, generando la hiperpnea creciente-decreciente y la respiración periódica. Este mecanismo neurogénico de la RCS evidencia la plasticidad del sistema de dos osciladores acoplados en el control neuronal de la respiración y proporciona una base racional para la terapia con CO2

  • English

    Periodic Cheyne-Stokes breathing (CSB) oscillating between the apnea/hypopnea and crescendo-decrescendo hyperpnea is the most common central apnea. Currently, there is no proven therapy for CSB probably because the fundamental pathophysiological question of how the respiratory center generates this form of breathing instability is still unresolved. Therefore, we aimed to determine the respiratory motor pattern of CSB resulting from the interaction of inspiratory and expiratory oscillators and identify the neural mechanism responsible for breathing regularization induced by the supplemental CO2 administration. Analysis of the inspiratory and expiratory motor pattern in a transgenic mouse model lacking connexin36 electrical synapses with a persistent CSB, the neonatal (P14) Cx36 knockout male mouse, revealed that the reconfiguration between apnea/hypopnea and hyperpnea results from cyclical turn on/off of active expiration driving by the expiratory oscillator; the expiratory oscillator acts as a master pacemaker and entrains in a 1:1 relationship the inspiratory oscillator to restore ventilation. This conclusion was confirmed by the inhibition of hyperpnea epochs with low doses of anesthetics isoflurane and ketamine, which were previously identified as specific blockers of expiratory activity. The results also showed that the suppression of CSB by supplemental 12% CO2 in inhaled air is due to the stabilization of coupling 1:1 between expiratory and inspiratory oscillators, causing the regularization of respiration. CSB rebooted after washout of CO2 excess when the inspiratory activity depressed again profoundly, indicating that the disability of the inspiratory oscillator to sustain ventilation is the triggering factor of CSB. Under these circumstances, the expiratory oscillator activated by the increase of CO2 behaves as an “anti-apnea” center generating the crescendo-decrescendo hyperpnea and periodic breathing. The neurogenic mechanism of CSB identified highlights the plasticity of the two-oscillator system in the neural control of respiration and provides a rationale base for CO2 therapy