Impacto de la vacunación contra la hepatitis B en la Amazonía colombiana, después de 15 años de vacunación contra hepatitis B

• Autores: Alejandra Porras Ramirez
• Directores de la Tesis: Nelson Alvis Guzmán (dir. tes.), Fernando Pío De la Hoz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de Colombia (UNAL) ( Colombia ) en 2017
• Idioma: español
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Antropología (física)
  • Antropología
    • Antropología cultural
    • Etnografía y etnología
    • Antropología social
  • Demografía
    • Fertilidad
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    • Problemas sociales
    • Sociología de los asentamientos humanos
    • Otras especialidades sociológicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: repositorio.unal.edu.co
• Resumen

  • El presente estudio evaluó el impacto de la vacunación contra hepatitis B en el Amazonas, Colombia. Como primera medida se estudió el impacto de la dosis de recién nacidos en una zona endémica de hepatitis B en Colombia. A la fecha no se encuentran estudios latinoamericanos que hayan abordado este aspecto del impacto de la vacunación. En nuestro estudio, los niños con dosis de recién nacido contra hepatitis B tienen una probabilidad de 0,09 veces de tener el marcador HBsAg positivos que los niños sin esta dosis y esa diferencia es estadísticamente significativa (OR=0,09, IC95% 0,01-0,46). Estos hallazgos demuestran el impacto de la inclusión de la dosis de recién nacido en el Programa Ampliado de Inmunizaciones - PAI y son comparables con el estudio de Keeble y colaboradores (Stuart Keeble, 2015), quienes estudiaron 163 bebés nacidos de madres HBsAg positivos fueron seguidos para determinar la integridad de la inmunización. Encontraron que todos los bebés que recibieron la dosis de recién nacido tuvieron negativa la prueba de antígeno de superficie - HBsAg. El principal impacto de la dosis de recién nacido contra hepatitis B, es la infección crónica y sus secuelas, la muerte por carcinoma hepático y por cirrosis. Varios países han demostrado una reducción temprana de las tasas de mortalidad por esas causas (Cao LH, 2015.) (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 1997) (Cooreman Michael, 2001), después de la introducción de la vacunación universal contra hepatitis B. La mortalidad por hepatitis B en el Amazonas fue del 30.0%, para hepatitis crónica de 15.4% y para carcinoma hepático fue del 3,4%. La causa más importante de mortalidad por enfermedad hepática en este estudio fue la cirrosis no alcohólica con una tasa de mortalidad que pasó de 3.91 x 100.000 hab en 1997 a 5.77 x 100.000 hab en el año 2013, seguido por la mortalidad por carcinoma hepático que pasó de 3.41 a 3.20 x 100.00 hab en el mismo período. En aquellas causas de mortalidad que aumentaron, los grupos más afectados fueron los mayores de 45 años. En el caso de cirrosis hepática alcohólica se encontró una tasa de mortalidad de 0.62 x 100.000 hab en año 1997 que pasó a 1.00 en el año 2013, siendo mucho más alta en todo el período en hombres que en mujeres (2.89 x 1000.000 hab en hombres y 0.46 x 100.000 hab en mujeres). Es importante resaltar que, por todas las causas mencionadas en los menores de 20 años, se observa una tendencia a la disminución. En este estudio llama la atención que no se encontraron reportes de muertes antes de 1997 para causas específicas de mortalidad relacionadas con hepatitis crónica y hepatitis B. Rojas, J en Calí (Rojas., 2000); calculó las tasas de mortalidad por cirrosis y carcinoma hepático en 1994, encontrando tasas para carcinoma hepático entre 6.3 y 18.0 x 100.000 hab dependiendo del sistema local de salud - SILOS donde se ubicaron las muertes y para cirrosis entre 4.9 y 32.1 x 100.000 hab. Se observó un aumento de la mortalidad por todas las causas clasificadas como hepáticas que se concentra en los grupos de edad por encima de 20 años que han sido los menos expuestos a la vacunación. En segundo lugar, para algunos diagnósticos de muerte por enfermedad hepática se observó disminución. Como ejemplo de ello, están las causas de mortalidad relacionadas con virus de hepatitis B, con hepatitis Crónica, con carcinoma hepático y con cirrosis no alcohólica. Estos cambios se dieron en algunos casos en las cifras nacionales y en otros casos para algunos departamentos y para algunos grupos de edad, especialmente en los menores de 15 o de 20 años que nacieron después que la vacuna fue introducida. También se encontraron diferencias en los periodos estudiados, en algunos casos se observó para todos los periodos estudiados mientras que en otros casos se observó a partir de 1998. Estos hallazgos coinciden con el estudio de Chang y colaboradores (Mei-Hwei Chang y Chien-Jen Chen, 1997), en donde 15 años después del inicio de la vacunación de los recién nacidos, la prevalencia de positividad del HBsAg en los menores de 15 años se había reducido al 0,7%, la mortalidad por hepatitis B -fulminante en los lactantes¬ al 1,71 por 100.000 y la incidencia de carcinoma hepático en los niños de 6-14 años al 0,36 por 100.000. Igualmente, en España la vacunación universal frente a la infección, introducida a principios de la década de 1990 (Kane, 1998), ha reducido la incidencia de la infección por el virus de hepatitis B, sobre todo en el grupo de población más joven (Salleras L, 2005) (Carmen Rodríguez, 2003). Los beneficios a largo plazo serán todavía mayores, ya que las complicaciones crónicas de la hepatitis B ocurren, sobre todo, en los adultos y personas mayores. Nosotros observamos pocos casos de muerte por hepatitis B en edades de menores de 15 años y también la ausencia de muertes en el grupo etario de 0-5 años de edad. Esta significativa reducción en las tasas de defunción en menores de 15 años, muestra el impacto de la vacunación contra el Virus de la Hepatitis B – VHB, que se incorporó́ al Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) desde 1.994. Estos hallazgos son similares a los descritos por Cabezas y colaboradores, que observaron una reducción en las causas de defunción por enfermedades hepáticas en menores de 14 años desde la implementación de la vacunación contra el VHB en 1994 en el Perú (Cabezas., 2007). Otros estudios realizados en Latinoamérica en países como Brasil, Perú y Colombia, mostraron una mortalidad por cirrosis que estaba alrededor de 19.8 x 100.000 hab en hombres y 4.31 en mujeres para un período de tiempo de 2000 a 2010, lo cual difiere de nuestros resultados, siendo mucho más bajos los nuestros (Goncalves and Goncalves, 2014). Nuestro estudio exploró la transmisión perinatal de hepatitis. Pocos estudios latinoamericanos han abordado este tema. No se encontraron portadores del antígeno HBsAg en menores de 10 años, lo que podría sugerir un avance en la eliminación de la transmisión perinatal en el Amazonas atribuible a la vacunación universal. Los niños vacunados oportunamente contra hepatitis B tuvieron una probabilidad de 0.50 veces de tener positivo el recuento de anticuerpos Anti core (Anti HBc), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Esto puede sugerir que la transmisión actualmente es más de tipo horizontal que vertical dado la edad de los niños a los que se les midió este anticuerpo. También encontramos una disminución en la prevalencia de hepatitis B después de la introducción de la vacuna (15 años después de la introducción de la vacunación universal en Colombia). Es el tercer estudio en Latinoamérica que muestra el efecto de la vacunación contra hepatitis B y el primero que evalúa el impacto individual de la vacunación sobre la infección y la positividad a HBsAg. Se encontró una prevalencia de antigenemia positiva del HBsAg de 0.54% (n=7), menor con respecto a la reportada por De La Hoz y Colaboradores (De la Hoz Fernando, 2008), en un estudio realizado en estas mismas comunidades indígenas con el objetivo de evaluar el efecto de la vacuna monovalente en estas poblaciones, en donde se encontró una prevalencia de 6,2% para anti-HBc y de 1,1% para HBsAg en niños menores de 10 años, valores 1,7 y 2,2 veces mayores que los encontrados por el presente estudio, lo cual sugiere que el control de la transmisión del virus de la hepatitis B en la zona ha avanzado. Varias pueden ser las causas de la disminución de la prevalencia. Entre ellas podríamos mencionar el cambio de vacuna monovalente a pentavalente, la inclusión de la dosis de recién nacido, y el efecto rebaño que se produciría al aumentar la población vacunada. En 2001, el país reemplazó la vacuna contra hepatitis B monovalente por vacuna pentavalente (DPT +Hib+HepB) lo que ha permitido mejorar la cobertura con tres dosis de hepatitis B por un aumento en la aceptabilidad de la vacuna al ser menos las inyecciones a las que se somete el niño. Adicionalmente, el número de mujeres en edad reproductiva que son susceptibles a la infección con hepatitis B ha disminuido, debido a que la vacunación universal empezó en 1994 e incluyó a los menores de 5 años, por lo que la mayoría de las mujeres menores de 25 años pueden ser inmunes a la infección dado que estuvieron expuestas a la vacunación. También se encontró una seroprevalencia para anti-HBc de 3,6% y de HBsAg de 0,5% en las muestras provenientes de los niños; para las madres el anti-HBc fue positivo en el 30,8% y el HBsAg en el 8,6%. Esta diferencia en los dos grupos es debida principalmente a la mayor exposición al virus por parte de las madres, y al efecto protector de la vacuna en los niños, pues el promedio de edad de las madres es de 36 años y aunque no se tienen registros de su estado de vacunación, lo más probable es que la mayoría de ellas no hayan sido vacunadas, porque cuando comenzó el programa universal de vacunación la mayoría de ellas contaba con más de 6 años de edad. Otro aspecto importante encontrado, se relaciona con las mutaciones del VHB. La vacuna contra el VHB está compuesta por el HBsAg del VHB producido principalmente de forma recombinante en la levadura Sacharomyses cerevisiae. Los anticuerpos producidos por la vacuna están dirigidos contra el determinante “a” del HBsAg que incluye un epítope conformacional de 24 aminoácidos, el cual es blanco de mutaciones originadas al azar y por efecto de la presión selectiva de la vacuna que elimina las cepas “Wild Type”. Estas mutaciones son estabilizadas y como no afectan la replicación del virus pueden diseminarse en las poblaciones del virus (Tilman A. Ruff, 1995). Las mutaciones en este epítope son denominadas variantes de escape a la vacuna porque permiten la evasión de la respuesta inmune del virus a los anticuerpos neutralizantes, originando así dificultad en el control de la infección. Varias mutantes de escape han sido identificadas en el determinante “a”; entre ellas, las más conocidas son G145R y T126S. Estas mutaciones han sido identificadas en países de alta prevalencia para infección por el VHB como Taiwán, pero también en regiones de endemicidad media como Italia y España (Hong-Yuan Hsu, 2010) (Zhang, Wu, Chen, Xu Li, and Lu., 2016) (Zuckerman Jane, 2003) (Zuckerman., 2000) (Echevarría JM, 2006) (Ramos B1, 2007) (Aragri M, 2016 ). Se encontraron 7 secuencias que fueron genotipificadas por secuenciación en nuestro estudio que corresponden a aislados que pertenecen a los genotipos F (6 muestras), y al genotipo A (1 muestra). Este genotipo fue caracterizado por primera vez en Colombia en 1993, en un aislado proveniente de un individuo con infección crónica por el VHB (Rodolfo H. Campos, 2005). En estudios previos realizados en Latinoamérica se han reconocido a los genotipos F y H como autóctonos de esta región. Con respecto al F, es más frecuente en países de Centroamérica, en Alaska y en la mayoría de países de Suramérica, a excepción de Brasil y Argentina donde el genotipo A es el más prevalente. Algunos estudios sugieren que el genotipo viral estaría relacionado con la evolución clínica de la infección y el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular asociado al virus de la hepatitis B. Según los resultados de algunos trabajos, los genotipos C y F están relacionados con el desarrollo de complicaciones en el curso de la infección crónica por el virus de la hepatitis B. Sin embargo, los estudios recientes sugieren que el factor determinante del curso clínico serían las variantes en la región precore/core del genoma del virus de la hepatitis B. (Fabián Mauricio Cortés-Mancera, 2008) (José M. Sánchez-Tapias, 2002). En nuestro estudio. Se detectaron 4 mutaciones importantes, una de ellas está plenamente identificada como variante de escape descrita previamente por Carman y colaboradores (Carman WF, 1989)y Cho y colaboradores (Jong Won Choi, 2009); otra se presenta en un niño vacunado con infección oculta por Hepatitis B - IOB y las 2 restantes son potenciales variantes de escape que aún no han sido reportadas. Una de las mutaciones detectada fue la W156, en un niño de 4 años de edad perteneciente al corregimiento de Tarapacá y a la etnia Ticuna. Cabe anotar que esta mutación cercana al determinante “a”, aún no ha sido reportada en la literatura, ni existen ensayos in vitro que evalúen sus consecuencias en la traducción de las proteínas, ni en la inmunogenicidad del HBsAg. Es importante resaltar que el niño del cual fue aislada, poseía el esquema completo de vacunación y aun así fue infectado por el virus; lo que la convierte en variante de escape. Además, tanto su madre como sus tres hermanos dieron negativos en las pruebas de HbsAg. Por otro lado, se trata de una infección oculta, pues la muestra de suero fue negativa para el HBsAg; lo que confirma que esta proteína no se está produciendo, o lo está haciendo en pequeñas cantidades que no alcanzan a ser detectados por la ELISA (Giovanni Raimondo, 2008). El codón de parada en la posición W156, ubicada en el extremo carboxiterminal del HBsAg, puede afectar principalmente la producción de las proteínas S, M y L, lo que conlleva a que no sean afectadas por sus dominios adicionales en sus extremos aminoterminales, que podrían compensar la función de la región ausente. Este evento puede hacer que las proporciones de las tres formas del HBsAg (4 para la forma S), cambien disminuyendo de manera importante la forma S y teniendo consecuencias en la secreción de las partículas virales. Adicionalmente, en este individuo puede haber coinfección con cuasi especies, lo cual es sugerido por los 2 electroferogramas de las secuencias obtenidas, que pueden ser las causantes de la infección. Hasta el momento, el significado biológico y clínico de estas mutaciones no ha sido establecido, ni tampoco las reales consecuencias que estas puedan tener sobre el control de la infección por el VHB a nivel mundial. La aparición de variantes dentro del determinante “a” o en regiones cercanas ha tenido importantes implicaciones para la salud pública en el mundo. Estas mutaciones están relacionadas con infección oculta por Hepatitis B - IOB, reactivación del VHB, falla en la detección del HBsAg por las pruebas diagnósticas, reinfección en pacientes trasplantados del hígado y se ha reportado que pueden infectar individuos inmunizados, puesto que los anticuerpos inducidos por la vacuna no las neutralizan. Adicionalmente, son mutantes estables y pueden ser transmitidas de manera horizontal y vertical en poblaciones vacunadas o no vacunadas. A pesar de los hallazgos de variantes de escape obtenidos en este estudio, son necesarios estudios adicionales para evaluar el perfil epidemiológico de estas mutantes en esta y otras poblaciones de nuestro país, incluyendo una mayor cantidad de individuos vacunados en los análisis moleculares y ampliar estos estudios en comunidades indígenas de otros departamentos y también en población general. Para el Amazonas, este hallazgo posiblemente puede significar dificultades en el diagnóstico de hepatitis B, dado que las variantes de escape al ser una alteración en las proteínas del virión pueden no ser detectados con las pruebas de laboratorio existentes. Además, debe considerarse la posible pérdida de actividad neutralizantes de los anticuerpos anti HBs, debido a que existe una variación de glicina por arginina en la posición 145. Estos, además, sugieren que una excesiva presión inmunológica podría seleccionar a algunas cepas del VHB que se escapan del efecto protector de los anti HBs. En este estudio se midieron las coberturas de vacunación calculando el número de dosis aplicadas con relación a la población a riesgo y las oportunidades perdidas de vacunación usando el análisis de supervivencia para calcular la mediana de edad de la primera dosis de vacuna contra Hepatitis B. La cobertura para la vacuna pentavalente encontrada fue de 89.7% (IC95% 89.1% - 99.9%) en total. Para la primera dosis de vacuna pentavalente la cobertura se estimó en 89.7% (IC95% 87.3%-90.6%) y de estos solo el 58,9% tuvieron la primera dosis a los 2 meses (IC95 52.6%-61.7%). La cobertura de segunda dosis se encontró en 89.7% (IC95% 88.3%-91.6%) y de estos solo el 51.0% (IC95% 47.9-54.0) tuvieron la dosis a los 4 meses. La cobertura de tercera dosis se encontró en 86.9% (IC95% 85.0%-88.7%) y solo el 41.0% (IC95% 38.0%-43.9%), tuvo la vacuna a los 6 meses de edad. Sólo el 24.3% de los niños completaron el esquema de vacunación en el primer año de edad, el 26% en el segundo año, 14% en el tercer año, y el 22% terminó en el cuarto año. La primera dosis de la vacuna pentavalente se recibió en promedio 92,7 días (IC95%: 87,9-97,6 días), con una mediana de 74 días y un rango intercuartílico de 37 días. La segunda dosis tuvo un promedio de 169 días (IC95% 163-176 días), con una mediana de 144 días y un rango intercuartílico de 57 días. La tercera dosis se administró a 251 días en promedio (IC95% 242-260 días) con una mediana de 209 y un rango intercuartílico de 71 días. Sólo 15,7 % de los niños fueron vacunados tal como se recomienda por la Organización Mundial de la Salud y las directrices del PAI de Colombia y teniendo en cuenta las definiciones de oportunidad utilizadas por la Organización Panamericana de la Salud (Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud. , 2014), donde se considera 42 a 90 días para la primera dosis de vacuna contra hepatitis B, 70 a 150 días para la segundad dosis y 98 a 210 días para la tercera dosis. Este estudio muestra que la vacunación contra Hepatitis B es inoportuna en el Amazonas posiblemente explicado por las barreras geográficas que afecta la accesibilidad a la vacunación. Mediante regresión de Cox, se calcularon los factores relacionados con la vacunación oportuna contra Hepatitis B. La vacunación adecuada para la edad con vacuna pentavalente aumentó entre aquellos niños que nacieron en un centro de salud con un OR 1,5, IC95% 1.1-2.1 o en madres que terminaron el bachillerato con OR 1.085, IC95%: 1,02 a 1,1. La edad mediana de la primera vacuna de Hepatitis B que se estima usando las curvas de supervivencia, fue de 18,3 semanas (IC95%: 17,6-19,1). La falta de diferencias de factores como el sexo, observadas en las coberturas de vacunación y en las oportunidades perdidas de vacunación, es consistente con estudios globales anteriores (Hilber AM, 2010). Las razones para los retrasos de vacunación relacionados con bajos y medianos ingresos, la falta de acceso a servicios de salud y las características familiares encontradas en este estudio también han sido descritas en otros estudios (Akmatov Manas, 2012) (Lu Gram, 2014) (Jeanette J. Rainey, 2011) (Michelle M. Hughes, 2016). Los recién nacidos que eran más pobres, tenían madres con menor nivel educativo, y vivían en zonas rurales en comparación con las zonas urbanas fueron significativamente más propensos a retrasar la vacunación en comparación con infantes cuyas madres residían en centros urbanos y educados en un mayor ingreso (Lu Gram, 2014) (Michelle M. Hughes, 2016). Un estudio de 31 países de bajos y medianos ingresos también encontró que los niños de familias pobres y familias con más de un niño presentaban un mayor riesgo de retraso en la vacunación (Akmatov Manas, 2012) (Michelle M. Hughes, 2016). En el retardo de la vacunación que se estudió en Estados Unidos, se asoció con una madre que es menos educada, afrodescendiente, soltera, y utiliza la vacunación pública (Elizabeth T. Luman, 2005). En contraste con estos estudios, en nuestra población, el bajo nivel socioeconómico no fue un predictor significativo en el retardo de la vacunación. La metodología utilizada de un estudio de corte transversal es una forma viable de realizar encuestas en zonas rurales y muestra su capacidad para diferenciar distintos patrones epidemiológicos de la hepatitis B. Además, proporciona información basada en la población sobre la prevalencia de la exposición, del medio ambiente y del comportamiento, así como, de los marcadores virales. Además, confirma la efectividad de la vacunación infantil contra el VHB para la población del Amazonas en Colombia y demuestra la importancia de las dosis oportunas de nacimiento para la mayor reducción del riesgo.